SARILIKLI HASTAYA YAKLAŞIM

İkter ( Sarılık ) : Vücut dokularının, deri kadar müköz membran, sklera gibi dokularınında sararması anlamına gelir. Genellikle ikterin nedeni hücre dışı sıvılarda fazla miktarda serbest ve /veya konjuge bilirubin bulunmasıdır. Hemen tamamen serbest şekilde olan bilirubinin normal plazma konsantrasyonu 0,5 mg/dl.dir. Total bilirubin ise 1-1,5 mg/dl.dir. Bazı anormal koşullarda serum bilirubini 40 mg/dl’ye kadar yükselebilir. Konsantrasyon normalin 3 katına yani 3 mg/dl çıktığı zaman deri sararmaya başlar.

Bilirubin Metabolizması : Bilirubin hemoglobin yıkımındaki son ürünlerin başında gelir. Ancak bundan daha da önemlisi klinikçiler için hem hemolitik kan hastaalıklar hem de çeşitli karaciğer hastalıkları yönünden son derece değerli bir tanı kriteridir.

Hemoglobin dışında miyoglobulin ve diğer enzimlerin ( sitokrom, peroksidaz ve katalaz ) yıkım ürünüdür. Bilirubin normal yetişkin bir kişide kilogram başına 4 mg meydana gelir. Bilirubinin % 80’i eritrositlerin dalak, kemik iliği ve karaciğerde yıkılması ile meydana gelir. Dolaşan bilirubinin % 20’si eritrosit dışı kaynaklıdır. Bu tip bilirubine şant bilirubini denir. ( Pernisiyöz anemi, konjenital eritropoetik porfiria) bilirubinin biyolojik temel yapısında 4 pirol halkası karbon atomları ile bağlanmış olup bir “tetra pirol” türevidir. Birçok tetra pirol türrevi suda eriyebildiği halde bu tetra pirol türevi suda erimez, yağda erir. Bilirubin serbest propional zincirine rağmen, yan zincirlerin intramoleküler hidrojen bağları yapmaları nedeniyel polar değildir, bu nedenle suda çözünmez. Yağda çözündüğü için ankonjuge bilirubin beyin dokusuna geçebilir.

Eritrositlerin RES sisteminde yıkılması sonucu biliverdin meydana gelir. Biliverdinden yavaş yavaş bilirubin plazmaya salınır. Plazmada albumin  ile birleşen bilirubin lenfatik ve hematojen sistemde taşınır. Birkaç saat içinde serbest bilirubin karaciğer hücre membranı vasıtası ile absorbe edilir. Hepatit hücrelerin içinden geçerken plazma albümiminden serbestlenir. Sitozolde taşıyıcı proteinlerle taşınır. Endoplasmik retükulumda üridin difosfo glukronil transferaz enzim vasıtasıyla konjügasyona uğrar, mono ve diglükronit haline dönüşür. %80'i glukronatla birleşerek bilirubin glukronat, %10'u bilirubin sülfat, %10'da diğer maddelerle birleşir. Daha sonra kanaliküler  memrandan aktif transoportla safra kanalcıklarına ve sonrada barsaklara salınır. Barsaklara geçen konjüge bilirubinin yarısı bakterilerce suda kolay eriyen ürobilinojene çevrilir. Bunun da bir kısmı kana absorbe  edilir. Emilen kısmın önemli bir bölümü tekrar barsağa atılır. Ancak %5'i böbreklerden idrara geçer.

Prehepatik : Serum bilirubini artmıştır. ALP, transaminaz  ve protein düzeyleri normaldir. İdrarda bilirubin yoktur. ( suda erimez.) İdrarda ürobilinojen (+)

Hepatik : Primer bozukluk KC hücrelerindedir. Alım fonksiyonu, konjugasyon ve ek ekskresyon bozulmuştur. Direkt ve indirekt bilirubin artar. KC fonksiyonları da bozulur.

Kolestatik :  KC’den duedonuma kadar her düzeydeki safra kanallarında oluşan akım engeline bağlanmaktadır. Kaşıntı ön plandadır. Zamanla ciltte pigmentasyon artar. ALP, GGT, direkt bilirubin artar.

Ayırıcı tanı :

Hiperbilirubinemi yani sarılık, sadece laboratuar bulguları ile saptanacak düzeyde veya etraftan farkedilecek derecede yükselmiş olabilir. Bilinmelidir ki obstrükstif sarılıklların ilk 24-36 saati içinde karaciğer hücre harabiyeti meydana gelebilecektir. Bu nedenle hastada cerrahi bir sarılık olup olmadığını en kısa zamanda saptamalıyız. Sarılıklı bir olguda ilk bakışta sarılığın nedenini saptamak çok güçtür. Birçok yeni tanı yöntemi bulunmasına rağmen ayırıcı tanıda zorluklar olabilir.

Algoritim şunları içerir.
1. Dikkatli bir anemnez, fizik muayene, laboratuar testleri.
2. Ayırıcı tanının formülüze edilmesi.
3. Tanı ihtimallerini daraltmak için daha ileri testlerin planlanması
4. Tedavi için strateji geliştirilmesi veya beklenmeyen bir tanı ihtimali çıkmışsa ek testler planlanması

ANAMNEZ VE FİZİK MUAYENE

Sarılığın etyolojsine yönelik önemli ipuçları verir.

Öykü : çocukluk yaşlarından beri varolan bir sarılık ve aile öyküsü daha çok ailevi hiperbilirubinemi nedenlerini düşündürmelidir. İlaç alımı, anestezi, alkol öyküsü, sarılıklı hastalarla temas, çalışma koşulları ( sağlık personeli ) gibi öyküde saptanan veriler tanı için çok yardımcıdır. Bir viral prodromu düşündüren semptomlar varsa (iştahsızlık, halsizlik, miyalji) bu genellikle viral hepatitin göstergesidir. IV ilaç kullanımı, kan transfüzyonu hikayesi veya bir enfeksiyoz ajana maruziyet, viral enfeksiyonu düşündermelidir. Anamnezde ateş olması, özellikle titreme ile yükselmesi veya sağ üst kadrana lokalize karın ağrısı, obstrüktif hastalıklara bağlı meydana gelmiş kolanjiti ( özellikle koledekolitiyazis) düşündürür. Daha önce geçirilmiş bilier cerrahi anemnezi varsa bu da obstrüktif kolanjiti düşündürmelidir. Sarılığın başlaması ve devam süreis de ayırıcı tanıda önemlidir. Eğer sarılık öncesi yağ intoleransı yemeklerden sonra dispeptik yakınmalar ve sağ üst kadranda ağrı, epipgastirik ağrı gibi semptomları öyküden öğrenirsek daha çok safra taşı olasılığını akla getirmek gerekmektedir. Sarılıklı hastanın karın ağrısı birçok nedenle oluşur. Hemolitik krizlerde, viral hepatitlerde, sirozlarda, kolestatik sarılıklarda ve malign olaylarda karın ağrısı olabilir. Bu tip ağrının şiddeti, lokalizasyonu ve süresi sarılıklarda ayırıcı tanı için yardımcı olmaktadır. Bütün ipuçları şüphe ile karşılanmalıdır. Biraz önce değindiğimiz gibi ateş ve karın ağrısı bilier obstrükisyon olmadan başka hastalarda da görülebilir. Veya daha önce bilier cerrahi geçirmiş hastada viral hepatit gelişebilir. Tam tersi olarak da halsizlik ve iştahsızlık viral hepatitin kesin bulgusu değildir. Ayrıca karaciğer parankim hastalığı olan kişilerde safra taşları da sık görülebilir. Sonuç olarak bu ipuçları, fizik muayene bulguları ve ruttin laboratuar testleri ile değerlendirildiğinde en az % 75 hastada obstrüktif veya non obstrüktif olarak ayrılabilir.

Yaş ve cins : İleri yaşlarda yeni başlayan bir sarılık daha çok malign bir olayı düşündürür. Genç yaşlarda ve çocukluktan beri zaman zaman olan sarılık ise ailevi bir hiperbilirubinemiyi düşündürmelidir. Orta yaş ve bayan hastada birden fazla doğum yapmışsa daha önceden de yumurta ve yağlı yemeklerle oluşan dispeptik yakınmaları varsa bu daha çok safra kesesi taşına bağlı bir sarılığı akla getirmelidir.

Fizik muayene : Çok önceden beri bilinen sarılığın ciltteki görünümü bazı ipuçları vermektedir. Hemolitik sarılıklarda cilt orta derecede sarıdır. Hepatosellüler sarılıklarda ise cilt portakal sarısı, uzayan  obstrüktif sarılıklarda ise deri rengi yeşilimsi sarıdır. Bu görünüme ilaveten kolestatik sarılıklarda ciltte kaşıntı izlerini görebilmek mümkündür. Ciltte bu bulguların dışında sirozun periferik bulgularından palmar eritem, spider, telanjiektaziler, parotis bezinde şişlik görülebilir. Uzayan kolestatik sarılıkta, ciltte ksantom ve ksantelezmalar dikkati çekebilir. Hemolitik sarılıklarda ise ciltte peteşi purpura gibi hematolojik bozukluğu yansıtan bulgular bulunabilir.

Sarılık olgularında mental bozukluk daha çok karaciğer yetmezliği bulgusudur. Sarılıklı bir hastanın karın muayenesi çok dikkatli yapılmalıdır. Bu inspeksiyonla başlar ve iyii bir palpasyonla sona erer. Karın inspeksiyonunda siroz ve portal hipertansiyonun en önemli bulgusu olan ascit saptanabilr.genişlemiş abdominal venöz yapılar, umblikal herni çok önemli muayene bulgularıdır. Karaciğer palpasyonla ağrılı ise; sağ kalp yetmezliği, hepatit, kolanjit ve daha az bir olasılıkla malign bir hastalığı düşündürmelidir.
Palpe edilen karaciğerin kıvamı da yardımcı bir bulgudur. Karaciğer yumuşak ise alkolik hepatit düşünülmelidir. Oldukça sert ve nodüler bir karaciğer daha çok tümöral bir olayı yansıtmaktadır. Üzerinde frotman,üfürüm duyuluyorsa primer karaciğer tümörüne bağlı bir sarılık düşünülmelidir. Sarılıklı  bir hastada karaciğer palpe edilemezse daha çok siroz (postnekrotik) düşünülmelidir. Sağ üst kadranda “murphy” bulgusu saptanırsa safra kesesi iltihabı veya taş akla gelmelidir. Eğer sarılıklı bir olguda safra kesesi palpe edilirse (“Courvisier “ belirtisi ) pankreas başındaki tümöral bir olayı kanıtlar. Çok nadiren koledok alt ucundaki taşlarda safra kesesi büyür ve palpe edilebilir. Sarılıklı bir olguda ascitle birlikte splenomegali varsa portal hipertansiyon ve sirozun varlığı araştırılmalıdır. Hemolitik sarılıklarda dalak palpe edilebilir.

SERUM BİYOKİMYASAL TESTLERİ

Sarılıklı bir olguda ilk önce çok basit laboratuvar yöntemleriyle tanıya gitmek amaçlanmalıdır. Basitçe direkt  bilirubin yüksek ise  kolestaz, indirekt bilirubin yüksekse hemoliz, her ikiside yüksekse hepatocellüler hadise düşünülebilir.serum bilirubini sarılığı teyit eder,derinliği gösterir ve progresi izlemede yardımcıdır. Viral ve ilaç hepatitlerinde ilk bulgu bilirubinüridir. Eğer idrar tetkikinde ürobilinojen yoksa safra akımındaki bir engel düşünülmelidir. Yani bilirubin duodenuma ulaşamamaktadır.

Hemolitik ikterde, hemen hemen tüm bilirübin “serbest”  şekildedir. Tıkanma ikterinde ise bilirubin başlıca konjuge biçimdedir. Safra akımının tam tıkanmasında, safra barsaklarahiç akmadığından bakterilerce ürobilinojene çevrilemez. Böylece ürobilinojen kana reabsorbe edilemediği gibi böbreklerle idrarada atılamaz.Sonuçta total tıkanma sarılığında idrarda ürobilinojen negatiftir. Ciddi obstrüktif ikterde idrarda önemli miktarda konjuge bilirubin  görülebilr. (Konjesyonlu yırtılan safra yollarından ve lenfojen yolla dolaşıma geçer.) Buda basitçe idrar çalkaladığı zaman koyu sarı renkli bir köpükle kendini belli eder. Sarılıklı olguda idrarda bilirubin olmadığı halde ürobilinojen varsa hemoliz ön planda tutulmalıdır. Sarılıklı olgunun gaita rengini öğrenmek veya sterkobilinojen bakılması da sarılığın hepatocellülermi , obstrüktif bir sarılık olduğunu gösterir. Safra akımındaki engel nedeniyle barsak içine akamayan bilirubin sterkobilinojene çevrilemez. Tıkanma sarılıklarında dışkının rengi akolik yani açık renkte  olur.

Serum ALP normalde hepatositlerin plazma membranında, apikal bölgelerinde ve safra yolları epitelyal hücrelerinde bulunan bir proteindir. Fizyolojik şartlar altında bu protein enzimatik olarak parçalanır ve safraya atılır. Fakat küçük miktardada seruma geçebilir. Bilier obstrüksiyon veya intrahepatik kolestazis; ALP’nin hem sentezini hemde seruma salınımını art tırır. Serum ALP aktivasyonu artar. ALP düzeyi normalden 3-4 kez daha yüksek bulunursa obsrüktif sarılık düşünülmelidir. Bunula birlikte ALP aktivasyonundaki artış ekstra hepatik dokulardan ALP izoenzimlerinin salınımına bağlı da olabilir. Bu sebeple ALP yüksekliğinin hepatik orjinli olduğunun anlaşılması için diğer kanaliküler enzimlerin serum aktivitelerininde ölçülmesi gerekebilir.( GGT, Lösin amino peptidaz, 5’ Nükleotidaz) ALP 3 katı kadar yüksek ve GGT ‘ de yüksekse büyük ihtimalle kolestazın bulgusudur. Yüksek değerler nonbilier sirozlu hastalarda da görülebilir. ALP ile beraber transaminazlarda artmışsa bilier kanal obstrüksiyonu veya intrahepatik kolestaz düşünülebilir. AST ve ALT gibi hücresel transaminazlar sirkülasyon da normalde düşük konsantrasyonda bulunurlar. AST karaciğer parankim hücreleri ve diğer bazı dokularda bulunur.(Sitozol ve Mitokondride) ALT ise genellikle hepatositlerde bulunur.(Sitozol) Bununla birlikte iskemi, viral enfeksiyonlar veya toksinler tarafından oluşturulan karaciğer hasarı serum transaminaz aktivasyonunu anlamlı şekilde arttırır.

Genellikle serum AST aktivitesi normalin 10 katını geçmezse ve ALT ‘nin 2 katı ise bu alkolik karaciğer hastalığının belirtisidir. Akut wilson hastalığıda benzer biyokimyasal anomaliklerle ortaya çıkabilir. Akut viral hepatitlerde ise transaminazlar 500’ün üzerindedir. Kolestatik sarılıklarda ise normalin 2-3 katına kadar yükselir. Bu sayılanların dışında istisnalar da vardır. Koledekolitiyazisten dolayı gelişen geçici bilier obstrüksiyon genellikle serum transaminazlarında kısa fakat dramatik bir elevasyonla birlikte görülür.(Normalin 10-20 katına kadar )Albümin ve globülin seviyeleri kısa süreli sarılıklarda çok az değişir. Kronik hepatocellüler sarılıkta ise albümin azalır ve globülin artar. Kolestatik sarılıkta protein elektroforezinde alfa2 ve beta globülin artmıştır. Hepatocellüler sarılıkta ise gama globülin artmıştır.

HEMATOLOJİK TESTLER

Hemolitik tip bir sarılıktan şüphe edilirse retikülosit sayımı, LDH ,haptoglobülin düzeyi, eritrosit frajilitesi,coombs testi ve gerekirse kemik iliği incelemesi yapılabilir. Lökopeni ve rölatif lenfositoz hepatocellüler sarılığı düşündürmelidir. Lökositoz daha çok kolestaz ile seyreden sarılığın kolanjitik şeklinde görülür. Nötrofili ile beraber olan lökositoz alkolik hepatitte ve ağır viral hepatitte olabilir. PTZ koağülasyon faktörlerinden 1-2-5-7-10’un plazma aktivitelerinin ölçüsüdür. Bunlar karaciğerde sentezlenen faktörlerdir. PTZ’deki uzama bu faktörlerin karaciğerdeki yetersiz yapımına bağlı vitamin K eksikliğine bağlı olabilir. Vitamin K faktör 2-7-9-10 ‘un lizin rezidülerinin post translasyonel gama karboksilasyonu için kofaktör olarak gereklidir. Vitamin K absorbsiyonu sağlam bir enterohepatik sirkülasyon gerektirir. Bu nedenle vitamin K’nın (10mg/gün-IM-3Gün) parateral verilmesi obstrüktif sarılıklı hastalarda genellikle uzamış PTZ’yi düzeltir. Ancak hepatocellüler hastalığı olan kişilerde düzeltmez(çok az değişiklik olur.) maliğnite şüphesi mevcutsa CA-19-9, Alfa FP, CEA istenilebilir.

KARAR ANALİZİ

Anamnez, fizik muayene, ve laboratuvar bulguları ile hastaları kategorize edebiliriz. Örneğin asemptomatik hiperbilirubinemili hastada fizik muayene, ALP, transaminazlar normalse bu hastada karaciğer hastalığı veya bilier obstrüksiyon olma ihtimali düşüktür. Diğer bazı hastalıklar için örneğin; hemoliz veya bilirubin metabolizmasının izole defektleri için testler yapılmalıdır. Diğer yandan eğer hikaye, fizik muayene, ve laboratuvar bilier obstrüksiyonu gösteriyorsa bunu konfirme etmek için bir görüntüleme çalışması düşünülmelidir. Görüntüleme çalışmasınınseçimi;obstrüksiyonun olma ihtimali, tanısal hassasiyet, fiyat, komplikasyon oranına ve yapılabilirliğine göre karar verilmelidir.

GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER FİLMİ ve DİREKT BATIN: Primer ve sekonder tümörler.Sağ diafrağma düzensizliği ve elevasyonu.(Büyümüş veya nodüler karaciğer)

ABDOMİNAL USG: Hepatobilier hastalıkların evalüasyonunda kabül gören bir yöntemdir. Çünkü ekstrahepatik ağacın kalibresini ölçer. İntra ve ekstrahepatik kitle lezyonlarını gösterir. Sarılıklı hastalarda abdominal USG ‘nin bilier obstrüksiyonu tespit etmekteki sensitivitesi %55-91, spesivitesi %82-95 arasındadır. USG kolelitiazisi ve bir santimetrenin üzerinde olan yer kaplayan lezyonları  gösterir.(Ortak safra yolu taşları net olarak görülmeyebilir)
Majör Avantajları:1-Noninvaziv  2-Portabl 3-Göreceli olarak ucuz
Majör dezavantajları:
1-Obez hastalarda değerlendirme zordur.
2-Barsak gazı değerlendirmeyi zorlaştırabilir.
3-Sirozlu ve hepatik parankim bozukluğu olan hastalarda (Primer sklerozan kolanjit) intrahepatik kanallarda obstrüksiyon olsa bile genişlemezler. Bu nedenle yanlış fikir verebilirler veya daha önce kolesistektomi geçirmiş hastalarda ortak safra kanalınında geniş olması yanlış yorumlara yol açabilir.

ABDOMEN CT : Kontrast madde ile çekilen abdomen CT ‘si safra yolları içinnoninvaziv bir methottur.bilier ağacın kalibresindehassas ölçümlere olanak verir.(Sensitivite:%63-96,spesivite%93-100)Bunlar USG’ye benzer değerlerdir.Spiral CT ile bu methodun hassasiyeti artırılabilir. Ayrıca 5 mm’ye kadarki yer kaplayan lezyonlarıda gösterir veUSG’deki gibi yapana bağımlı değildir. Obez hastalarda USG’den daha iyi görüntü verir.  Barsak gazı nedeniyle safra kanalı gözlenemeyen hastalarda USG’ye göre daha üstündür. Kolelitiazis için USG kadar hassas değildir. Çünkü sadece kalsifiye taşlar görülebilir. Portable olmaması, kontrast maddeye gereksinim ve fiyat diğer dezavantajlarıdır.

ERCP:Pankreatik kanalın ve bilier ağacın direkt görüntülenmesini sağlar.USG veCT’den daha invazivdir.  Sedasyon gereklidir. Bilier obstrüksiyon tanısında oldukça faydalıdır. (Sensitivite:%89-98,Spesivite:%89-100) Radyolojik imaj sağlaması dışında , biyopsi ,fırça sürüntüsü alınabilir. Bilier obstrüksiyon nedeni tespit edilirse (Koledekolitiazis,fokal bilier darlık)obstrüksiyonu giderecek bazı işlemler aynı seansta yapılabilir. (Sfinkteretomi,taş çıkarılması,dilatasyon ,stent yerleştirilmesi) Biyopsi materyalinin elde edilmesi vetedavi edici girişimler sağ ve sol hepatik safra kanallarının bifurkasyonun distali ile sınırlıdır.ERCP’ninteknik başarısı %90’nın üzerindedir. Eğer ampulla vateri kanüle edilemezse başarı elde edilemez. Bu genellikle daha önceden ameliyat geçirmiş ve anatomisi bozulmuş hastalarda geçerlidir.(Bilroth ıı opr.)ERCP ile birlikte olan olayların morbiditesi%3,mortalitesi%0,2 dir. 8 Solunum depresyonu,aspirasyon,kanama,perforasyon,kolanjit,pankreatit)Eğer girişimsel prosedürler uygulanırsa bu oran yükselir. ERCPnoninvaziv tetkiklerden daha pahalıdır.

PTC: ERCP’yi tamamlayan bir tetkiktir. Safra yolları obstrüksiyonunda sensivitesi %98-100,spesivitesi %89-100’dür. ERCPile mukayese edilebilir. Balon dilatasyonu,stent yerleştirilmeside yapılabilir. Eğer bilier obstrüksiyon ortak hepatik kanalın proksimalinde ise veya anatomi ERCP’nin yapılmasını güçleştiriyorsa teknik olarak daha avantajlıdır. Eğer intra hepatik safra yollarında genişleme yoksa PTC teknik olarak zordur. Bu durumda bir çok defa denemek gerekebilir.  Her bir denemede başarısızlık oranı %25 ‘tir. Kanama ,perforasyon ve kolanjit morbiditesi %3, mortalitesi %0,2 ‘dir. USG ve CT ‘den daha pahalıdır.

MRI KOLANJİOGRAFİ:Hızlı ve ayrıntılı olarak bilier ağacın görüntülenmesini IV kontrast madde vermeksizin sağlar.   Küçük serilerde safra yolları obstrüksüyonlarını belirlemedeki hassasıyeti ERCP’ye yakındır. Umut veren bir görüntüleme yöntemi olmasına rağmen pahalıdır. Bu nedenle başlangıç testi olarak Abdominal USG ve CT’nin yerini alıp almayacağının ERCP veya PTC yapılmadan önce kullanılıp kullanılmayacağı tartışmalıdır.

BİLİER AĞACIN NÜKLEER GÖRÜNTÜLENMESİ: Kolesistitin belirlenmesinde yardımcı olmasına rağmen sarılığın evaluasyonuna yeterince hassas değildir.

 Ek olarak serum blirubini 7-10 mg/dl nin üzerinde olduğunda radyonüklit ajanın hepatik tutulumu oldukça azdır (2, 6 dimetilfenil korbamometil iminodiasetikasit =HIDA) (5 mg/dl’nin altında bilirubin seviyesi olmalıdır)