Malnütrisyon
Malnütrisyonun çeşitli organ sistemlerinde neden olduğu fonksiyon bozukluğunun büyüklüğü ve şiddeti; hücrelerinin proliferasyon oranı, protein sentezinin miktarı ve oranı ve metabolik yollarda özel besinlerin rolü gibi çeşitli faktörlere bağlıdır C-1. Lenfoid dokular bu zararlı etkiden büyük oranda etkilenir C-1. İmmün sistemin hücrelerinin büyük kısmı fonksiyonları için gerekli olan metabolik yollarda çeşitli besinleri kritik kofaktörler gibi kullanmaktadır C-1. Birçok enzim, çinko, demir, B-6 vitamini ve diğer micronutrients’lerin varlığına gereksinim duyar C-1. Aynı zamanda malnutrisyon, bir çok eksikliğin birlikte bulunduğu kompleks bir sendromdur C-1. Laboratuvar hayvanları tek bir besinden yoksun bırakıldığında diğer maddelerin vücut depoları ya da absorpsiyonlarında da değişiklikler meydana gelebilmektedir C-1. Malnütrisyon ve enfeksiyon sürekli birbirlerine bağlı olarak gelişirler ve malnütrisyonda baskılanmış olan immün sistem, enfeksiyon risk ve şiddetini artırmaktadır C-1.
Malnütrisyonda Lenfoid Dokular
Malnütrisyonda, lenfoid dokunun atrofisi en belirgin tablodur. Bu, ilk kez 1845’te Simon J.A. tarafından ortaya konmuş ve timus “malnütrisyonun çok duyarlı bir barometresidir” denilmiştir. Nütrisyonel timektomi terimi, malnütrisyonda timusta oluşan değişikliklerin ne kadar büyük boyutlarda olduğunu ortaya koymaktadır C-2. Timusun ağırlığı ve boyutlarının azaldığı, histolojik olarak, korteks ve medullanın ayırımı kaybolduğu, çok az lenfoid hücreye rastlandığı, sıklıkla büyük, dejenere Hassal cisimciklerinin bulunduğu ve yer yer kalsifikasyonlar izlendiği bildirilmiştir.
Lenf nodlarının histopatolojik incelenmesi hernekadar B hücrelerinin oluşturduğu germinal merkezlerin etkilendiğini ortaya koymasına rağmen daha çarpıcı değişiklikler parakortikal T hücre bölgelerinde meydana gelmektedir K-2. Lenf nodlarında timusa bağımlı parakortikal bölgelerde lenfositlerin boşaldığı gösterilmiştir C-1. Dalakta ise malnütrisyonda küçük kan damarlarının etrafındaki lenfoid hücrelerin sayısında azalma meydana gelir C-1.
SİSTEMİK İMMÜNİTE
SPESİFİK REZİSTANS
T Lenfositler
T hücreleri, B hücrelerine göre malnütrisyonda daha fazla deprese olurlar K-2. The involution of tissues generating T lymphocytes, periferik kandaki T hücrelerin sayısı, kilo kaybının derecesine paralel bir azalmayla, düşer. Rozet formasyondaki depresyon daha büyük ama reversibldir ve in vitro testlerin anormallikleri ve lenfopeniden önce görülür F-2. Hücrelerin sayılarında azalma büyük olasılıkla 1) prekürsör hücrelerin matürasyonundaki azalmadan ziyade tüketimin artması, a state for which there is no evidence in the absence of infection, 2) metabolik defektlerin survival time ı sınırlaması ya da 3) kemik iliği üretim oranını azaltan kromozomal defektler K-2.
T lenfositlerin sayısı azalır ve periferik kanda B lenfositlerin sayısı normal olduğunda, ki ne immünglobülin (B marker) ne de koyun eritrosit rozet yerini tutan karakteristik bulgudur, “null” lenfositlerin sayısında artma mutlaka bulunmalıdır K-2. Artmış “null” cell bölümü not yet differentiated to express the S-RBC marker immatür T lenfositleri içerir, malnütrisyondaki bireylerden periferal kan lenfositleri tarafından nonspesific killing aktivity (NK) artışı ve terminal deoksinükleotid transferase-positive cells sayısında bir artma vardır C-28. Malnütrisyondaki hastalarda NK cells, pre-T nin sayılarında artmanın bulunması iki bulgu gösterir. Bir hipotez ; esansiyel nutrientslerin eksikliği, koyun eritrosit reseptör bölgelerine bağlanan IgE ya da alfa feto protein gibi circulating inhibitörlerin bulunması ve/veya hücre yüzey karakteristiklerinin bir aberrasyonundan dolayı lenfositlerin tamamiyle farklılaşmaksızın null cell kompartumanında birikmesidir. İlginçtir, nutrisyonel destek T hücrelerinin sayısını serum proteinlerinde herhangi bir belirgin artış olmadan önce düzeltmektedir K-2. T lenfositler çeşitli subpopülasyonlardan meydana gelmişlerdir ki immün cevabın gelişmesinde enstrumanlar; TDH cell kutanöz reaktivite tarafından exemplified delayed hypersensitivity response, Tc cell neoplastik veya allograft gibi yabancı markerları hedefler ve öldürür, TH bir çok antijene humoral antikor cevaplarının gelişmesinde kritiktir, Ts cell T ve B cell immünitenin muhafazasında. Genelde nütrisyonel eksikliğin en erken etkileri T lenfosit fonksiyonlarının kaybıdır, örneğin spesifik proliferasyon, lenfokinlerin üretim ve salgılanması, antijenle primer mücadelede cell-mediated killing K-2.
The overall splenic T lymphocyte population was increased in malnourished groups and that there was no significant change in the T helper subpopulation C-5. Bununla birlikte, the finding that there was an increase in the T suppressor subpopulation indicated a downward shift in the T helper/suppressor ratio N-16.
İn Vivo gecikmiş deri hipersensitivite reaksiyonları: Cell-mediated immünite gecikmiş kutanöz hipersensitivite reaksiyonları ile büyük ölçüde değerlendirilir. PEM’li hastalar fail to recall remote sensitization or display only weak reactions until they are refed. Kilo verme ile adultlarda gözlenen gecikmiţ kutanöz hipersensitivitenin depresyonu intravenöz hiperalimentasyon ile düzelir L-1. Bazı dissemine malign tümörlü hastalarda intravenöz hiperalimentasyondan sonra anerjik durumun geri döndüğü bulunmuştur C-29. Gecikmiş kutanöz hipersensitivite reaksiyonunda defisitin nature’ının malnütrisyon tarafından meydana getirildiği şüphelidir. Anergy in microbial recall skin tests suggests a failure of the host to mobilize the efferent limb of cell-mediated immunity, çünkü 1) TDH subpopülasyonunda primer bir defekt ki inflamatuar cascade gecikmiş kutanöz hipersensitivitede sonuçlanır, 2) interference with lymphoid, neutrophil, and monocyte elements responding to the lymphokines, 3) cevabın circulating inhibitörlerinin bulunması K-2. Muhtemelen antijenik stimülasyona T hücrelerinin sensitivitesinde defekt ya da T lenfosit diferansiyasyonunda ki bu yeni antijenler ile sensitizasyonu engeller, defekt vardır. Böylece malnütrisyonlu hastalar host delayed cutaneous hypersensitivity response nin sadece efferent kolunda değil aynı zamanda afferent kolunda da defisitler gösterir K-2.
Nütrisyonel durum ve cilt testlerine yanıt arasında istatistiksel olarak belirgin bir ilişki vardır F-13. Skin testing with a battery of recall antigens is a measure of the integrity of the cell-mediated immune system. A normal response involves an efferent and afferent limb and a nonspecific cutaneous response. Bu üç komponentten herhangi birinde bir defekt meydana gelmesi anerji ile sonuçlanır. Malnütrisyonda anerji ek olarak artmış yaş, bakteriyal ve viral enfeksiyonlar, karaciğer hastalıkları, üremi, MI, neoplastik hastalıklar, T hücre yetmezlikleri ve immünosupressif tedaviler ile birliktedir M-27.
Malnütrisyon, enfeksiyon ve bozulmuţ immunocompetence hospitalize hastalarda sıklıkla bulunurlar. Enfeksiyöz komplikasyonlar azalmış bir immün fonsiyonla biraradadır. Enfeksiyon immünocompetence da bozulmaya da neden olabilir. Daha öte, malnütrisyonda sıklıkla sonuçlanan enfeksiyon ile gelişen malnütrisyonun derecesi ve septik proçesin süresi ve şiddeti arasında direkt bir ilişki vardır. Malnütrisyon da immün fonksiyonlarda önemli bozukluğa neden olur F-13.
Malnütrisyonda N-16, R-21 ve cerrahi ve travmatik stres O-5, P-24, W-24 sonrası spesifik ve nonspesifik immün sistemlerin bozulması iyi tanımlanmıştır. Bu akkiz antibakteriyel defektlerin en önemlileri içinde cell-mediated immünite, antijen presentation, nötrofil ve makrofaj fonksiyonları, kompleman aktivasyonu ve bakteriyal opsonizasyon vardır M-56. In addition to impairing the nonspecific and specific immune systems, severe illness or stress results in a catabolic process in which muscle protein stores are depleted, leading to profound muscle wasting W-25.
Gecikmiş hipersensitivite cilt reaksiyonlarının testleri; cell-mediated immünite ve malnütrisyonla sıklıkla birlikte olan cell-mediated immünite yetmezliklerinin değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılır. Nutritional assessment often includes a battery of delayed hypersensitivity skin tests as an indicator of nutritional status L-11.
Nutrisyonel durum ile cilt test reaktivitesi arasında bir korelasyon vardır D-11, D-12.
Blast Transformasyon: Bir stimülan antijen ile ya da bir nonspesifik triggering ajan (bir mitojen) la karşılaşmayı takiben lenfositlerin büyük ve hızlı bir proliferasyona gitmesi “blast transformasyonu olarak isimlendirilir K-2. Bu değişiklikler resting versus transformed hücreler tarafından birleştirilen timidin’in ölçülmesi ile kantitatif olarak kolayca ölçülebilir. Genelde, malnütrisyonlu hastaların lenfositleri fitohemaglütinine karşı ya da pokeweed gibi mitojene karşı in vitro poorly reaktif olma eğilimindedir. Fitohemaglütininin düşük dozları kullanılarak malnütrisyonlu hastalar normal bireylere karşı lenfositlerin mitojenik cevapları arasında belirgin farklılık olduğu bildirilmiştir N-2. Defisit nütrisyonel tedavi ile düzeldi.
Lenfosit-mediated Sitotoksisite: Tc hücre fonksiyonları serum antikor ya da komplemanının yokluğunda fonksiyon görür. İmmün hostta tümör hücreleri ve doku allograftlarının destrüksiyonu için mekanizma gösterir K-2. Lösin kısıtlaması sitotoksisiteyi belirgin olarak deprese eder ama antikor cevaplarına etkisi kesin değildir J-1. Öte yandan, arjinin, histidin, ve lizinin kısıtlaması sadece hafif etkilere neden olmuştur.
“Null cell” kompartumanıda iki nonspesifik sitotoksik lenfoid popülasyon içerir. Birinci grup, spontan lenfosit-mediated sitotoksisite natürel killer hücreler olarak adlandırılırlar ve T cell prekürsör popülasyon olduğuna inanılmaktadır. İkinci popülasyon antikorla kaplı hücrelerin lizisinden sorumludur ve killer cell olarak adlandırılır ve B cell lineage olduğuna inanılır. Malnütrisyonda NK hücrelerin artmış sayıları abortive T cell differansiasyonunu gösterir K-2.
Lenfokin Üretimi: Malnütrisyonda lenfoid performansın analizi için, sadece TDH hücrelerinin salgılamadığının bilinmesi önemlidir, ama aynı zamanda non-T lenfositlerde normal lenfokinlere cevap verebilir. İn vitro mitojenik faktörlere septik, travmatize, anerjik ya da normal kişilerin cevapları arasında farklılık bulunmamıştır M-4.
Helper Fonksiyon: Bakteriyal enfeksiyonlara malnütrisyondaki kişilerin hassasiyetinde artma humoral antikor üretiminde T hücre katılımının kısmen deprese olmasıdır. Çoğu antijene karşı B hücreleri tarafından antikor oluşumu helper T hücre subpopülasyonunun katılımına bağlıdır K-2. Protein eksikliği antikor üretimini deprese etmekte ve B nin değilde T nin transferi ile eski haline dönebilmektedir M-5.
Supresör Fonksiyon: Malnütrisyonlu hastaların immüno-competence si üzerinde araştırmalar sadece in vitro Ts hücrelerinin indüksiyonu ile değerlendirilmemelidir ama aynı zamanda onlar malnütrisyonlu kişiler ve normal kişilerin lenfositleri ile immün performansları üzerine etkilidirler K-2.
Lenfosit Yanıtları: Lenfositlerin ikinci major sınıfı B (bursa-equivalent) hücrelerdir. B cell diferansiyasyonunda son dönem plazma hücreleridir ve immünglobülinleri üretir ve sekrete eder. Büyük miktarlarda, dalak, tonsiller ve lenf nodlarının germinal merkezlerinde bulunurlar. Malnütrisyonlu çocuklarda tonsillerin ebatlarında küçülme olduğu bildirilmiştir C-4.
Periferik kanda dolaşan B hücrelerinin sayısı normaldir. PEM li çocuklarda IgG, IgA ve IgM gibi bakterisidal aktiviteden sorumlu Ig ler normal ya da orta derece de artmıştır.
IgG opsonizasyon proçesi yoluyla kapsülsüz mikroorganizmaların neden olduğu sepsise karşı koymada önemli bir rol oynar. IgG molekülleri ki fagositlerin yüzeyinde ki reseptörlerin Fc bölgelerine bağlandıklarında fagositoza yardımcı olurlar, bakteriyel hücre yüzey antijenlerine bağlanırlar. Dalağın olmaması, dolaşan IgG nin seviyelerinin azalması ile belirgin olarak mukozal immüniteyi bozar F-15.
Öte yandan, PEM de IgE seviyeleri anormal olarak yüksektir. Malnütrisyonlu çocuklarda yüksek IgE seviyeleri sellüler immünitedeki defektler ile birliktedir N-2.
NONSPESİFİK REZİSTANS
Hücresel Fonksiyonlar
Polimorfonükleer Lökositler (PMNL): Lökopeni ve nötropeni PEM de karakteristik değildirler ama ciddi fonksiyonel defektler yaygındır. Malnütrisyon sıklıkla eşlik eden enfeksiyonlarla komplike olurlar ki PMNL fonksiyonları depresedir.
Monositler/Makrofajlar: PEM de makrofaj aktivasyonu değişmez K-4. İki makrofaj ürünü interferon ve lizozim nütrisyonel yetmezliklerde orta derecede azalır K-2.
Makrofajlar patojenlerin eliminasyonunda mikrobisidal proteinlerin sentezi kadar herşeyden önce oksidatif yollara bağlıdır E-6. PEM a sekonder defektif oksidatif ve nonoksidatif metabolizma bozulmuş immün cevaba neden olur R-11. Akut kwashiorkor lu çocuklardan elde edilen monositler tarafından lateks- ve antikor-coated eritrositlerin fagositozunun normal olduğu gösterilmiştir D-14. Sütten kesilmiş protein eksikliği bulunan ratların makrofajlarında fagositoz ve degranülasyonun morfolojik sonuçlarının normal şekilde gelişme gösterdiği bildirilmiştir K-18. Ek olarak, IgG için hücre yüzey reseptörleri muhafaza edilmiştir. PEM grup hayvanlardan elde edilen makrofajlarda kemotaksis ya da bakterisidal aktivitede defekt bulunmamıştır K-19.
Fagositik hücreler, IgG-coated bir organizma ya da certain soluble agents le karşılaştığında, they undergo a respiratory burst. Bu proçes sırasında oksijen hücre tarafından alınır ve enzimatik olarak O2-, hidrojen peroksit ve hidroksi radikallere indirgenir B-25, J-6. Reaktif oksijen ara ürünlerinin artmış salgılanması ile stimülasyona yanıt kapasitesi en önemli olan durumu oluşturur. Priming aktive makrofajların mikrobisidal kapasitesinde artışta temel bir rol oynuyormuş gibi gözükmektedir. Temel sinyaller arasında makrofaj aktivasyonu için en önemlisi IFN-gama M-31 ve lipopolisakkarit P-12 tir. Severe protein depletion may impair host response to LPS (lipopolisakkarit) by interfering with one or more of the steps in the priming mechanism R-11.
Kupffer hücrelerinin oksidatif metabolizması üzerine önceki yapılan çalışmalar tartışmalıdır H-13, B-26, L-12.
Makrofaj fonksiyonlarının nutrisyonel eksiklik durumunda değişmediği bildirilmiştir. Bununla birlikte, makrofajların IL-1 üretebilme yeteneği azalmıştır B-59. Monosit HLA-DR expressionunun travmayı takiben deprese olduğu gösterilmiştir H-29. T lenfosit popülasyonu ve özellikle T helper hücreler ve onların blastojenik yanıtlarının malnütrisyonlu çocuklarda azaldığı rapor edilmiştir.
Humoral Cevap
PEM li çocuklarda alfa 1 antitripsin, alfa 2 macroglobülin, transferrin ve C3 te belirgin azalma bulmuşlardır M-7.
LOCAL İMMUNİTE
NONSPESİFİK REZİSTANS
Malnütrisyonlu çocukların barsak duvarındaki incelme nedeniyle belirgin diyare ile biraradadır.
SPESİFİK REZİSTANS
IgA şefliğinde lokal olarak sekrete edilen antikorlar, solunum sistemi, GI sistem ve meme de üretilmektedir.
RES: The RES clears particulates from the blood, processes antigens for presentation to T and B cells, and releases immunoactive factors involved in the immune response S-18. Diğer intravasküler partiküllerin opsonizasyonla temizlenmesi ve opsonik yetmezlik RES disfonksiyonu ile birliktedir S-18, D-8, S-19.
RES in immünolojik aktiviteleri, immün sistemin gıda alımının yolu tarafından etkilenebilen immün yanıtların diğer komponentleri ya da lenfokin üretimi gibi değerlendirilemez. Alterations in the response to shock or altered activity of peritoneal macrophages may also play a role in explaining the differential in resistance seen previously.
Protein-enerji malnütrisyonunda immunocompetence: Gecikmiş cilt hipersensitivite cevapları hatırlama ve yeni antijenleri belirgin olarak depresedir C-1. Farklı antijenlerin birikimiyle komple anerji nadir değildir C-4, S-1. Bu değişiklikler, orta derecedeki yetmezliklerde gözlendi K-1, M-1. Kwashiorkor’lu hastalardaki bulgular, beslenme bozukluğu olan hastalardan daha fazla göze çarpıcıdır. Cilt reaksiyonları, birkaç hafta ya da ay uygun nutrisyonel tedaviden sonra düzelir.
PEM’de azalmış cell-mediated immünite için olası bir neden olgun, tamamiyle farklılaşmış T lenfositlerde azalmadır ki bunlar rozet formasyon gibi klasik teknikler ya da monoklonal antikorlar ile floresan işaretlenmiş yeni tekniklerle tanınırlar B-1,C-5. PEM’da gözlenen serum thymik faktör aktivitesindeki azalmanın altında yatan sebep, T lenfositlerin matürasyonundaki bozulmadır C-6, W-1. İmmatüritenin bir göstergesi olarak lökositlerde deoksinükleotidil transferaz aktivitesinin miktarında bir artış vardır C-7. Helper ve/veya inducer T lenfositlerin oranı ki hücre yüzeyinde CD4+ antijenin bulunması ile tanınır, belirgin olarak azalmıştır C-1. Supresor ve/veya sitotoksik CD8+ hücrelerin sayısı da orta derecede azalmıştır C-1. Böylece, CD4+:CD8+ oranı iyi beslenen kontrol grubuyla karşılaştırıldığında belirgin olarak azalmıştır C-8. Ayrıca, antikor-producing hücrelerin sayısı ve immunglobulin salgılanma miktarında da bir azalma gösterilmiştir C-1. Bu büyük oranda T lenfositler tarafından sağlanan yardımın (help) azalması nedeniyledir C-1. Lenfosit proliferasyonu ve DNA sentezi azalmıştır C-1. Bu, hastaların plazmasında esansiyel nutrients noksanlığı gibi inhibitör faktörler nedeniyledir B-2. Another aspects of lymphocyte function that changes in PEM is the traffic and homing pattern C-9. Örneğin, immünize rodentlerin mezenterik lenf düğümlerinden kaynaklanan lenfositlerin büyük kısmı barsaklara geri döner, oysa malnütrisyonda bu homing azalır.
Malnütrisyonda, serum antikor cevapları genellikle intaktır, particularly when antigens in adjuvant are administered or for materials that do not evoke T-cell response C-10,C-11. Nadiren, Salmonella typhi gibi organizmalara antikor yanıtı azalabilir R-2. Bununla birlikte, önceden antikor yanıtının bozuk olması enfeksiyonların ortaya çıkmasına olanak sağlar C-1. Malnütrisyonlu hastalarda antikor affinitesi azalmıştır C-12. Bu, böyle hastalarda antijen-antikor komplekslerinin yüksek bir sıklıkta bulunmasının açılamasını sağlar C-13. As opposed to serum antibody responses, secretory IgA (sIgA) antikor konsantrasyonları viral aşılar ile deliberate immünizasyondan sonra azalır; sIgA konsantrasyonlarında selektif bir azalma vardır C-14, W-2. Bu klinik tabloyu daha da karıştırarak iyi beslenemeyen çocuklarda sıklıkla görülen septisemi gibi komplikasyonlara yol açar.
PEM’de aynı zamanda fagositoz proçeside etkilenir. Kompleman bir esansiyel opsonindir ve çoğu kompleman komponentlerinin aktivite ve konsantrasyonları azalır C-15, H-1, S-2. Total hemolitik aktivite ve faktör B, kompleman C3 ve C5’de azalma olur. Plazmanın opsonik aktivitesinde hafif bir azalma meydana gelir C-13. Fagositler tarafından partiküllerin alınmasının intakt olmasına rağmen sonra gelen (subsequent) metabolik aktivasyon ve bakterinin destrüksiyonu azalmıştır. Sonuç olarak, PEM’de interlökin 1 ve 2, gama interferon gibi çeşitli sitokinlerin üretimi azalır C-1. Ayrıca, malnütrisyon, sitokinlere uygun cevapta T lenfositlerin yeteneğini değiştirir H-2. Malnütrisyonun, fiziksel bariyerlerin bütünlüğü, mukusun niteliği ya da diğer kalıtımsal (innate) immun defanslar üzerinde de çeşitli etkileri vardır. Örneğin, idrardan atılımları arttığı ve monosit ve nötrofiller tarafından üretimleri azalması sonucunda lizozim konsantrasyonları azalır C-17. Epitel hücrelerine bakterilerin yapışması, invazyondan önceki birinci basamaktır ve enfeksiyon meydana gelebilir. PEM’de solunum yolları epitel hücrelerine bakterilerin yapışma sayısı artmıştır C-16.
Micronutrient eksiklikleri ve immün yanıtlar
Mikronutrientler ve immün fonksiyonlar konusu geniţ olarak incelenmiţtir C-18,B-3,G-1. Çeşitli nutrientslerin hücre fonksiyonları ve anahtar metabolik yollarda önemli rolleri vardır. Micronutrientslerin, demir, çinko ve A vitamini istisna olmak kaydıyla izole eksiklikleri nadirdir. Bununla birlikte, sıklıkla PEM ve bir çok sistemik hastalık ile komplike olurlar. Ayrıca, malnütrisyon genellikle multipl nutrient eksikliklerinin bileşik bir sendromudur.
Beş genel düşünce ileri sürülmektedir: 1-micronutrient alımında azalmanın seyrinde (course) immün yanıtlarda değişiklikler erkenden meydana gelir, 2-immünolojik bozukluğun genişliği; nutrientin tipi, diğer esansiyel nutrientsler ile etkileşimi, eksikliğin şiddeti, eşlik eden enfeksiyonun varlığı ve bireyin yaşı gibi faktörlere bağlıdır, 3-immunolojik anormalliklerin tahmin edilen etkisi, infeksiyon riski ve mortalitedir, 4-bir çok micronutrientin fazla miktarda alınması bozulmuş immün yanıtlar ile biraradadır, 5-immunocompetencenin testleri, micronutrientslerin alımının güvenli alt ve üst sınırlarının değerlendirilmesinde ve fizyolojik gereksinimlerin titrasyonunda yararlıdır C-19.
Vitamin A eksikliğinde thymusun ağırlığında hafif bir azalma olur, mitojenlere yanıtta lenfosit proliferasyonu, antijen spesifik antikor üretimi ve in vitro T lenfosit proliferasyonu azalır ve solunum yolları epitel hücrelerine bakterilerin yapışması artar C-20,C-21,N-1,F-1. Vitamin A, bir antienfektif vitamin olarak bilinir ve eksikliğinin mortalite ve morbidite üzerine etkili olacağına inanılmaktadır, ama kesin bir şey bu konuda yoktur S-3. Karotenoidler, T ve B lenfositler, NKC ve makrofajları kapsayan immünoregülatuvar fonksiyonlarda önemlidirler.
Vitamin B-6 eksikliği, hayvanlarda immün yanıtlarda çok büyük değişikliklere neden olur C-22,S-4. Thymus küçüktür ve thymik hormon aktivitesi azalmıştır. Bozulmuş cell-mediated immünite gecikmiş cilt hipersensitivite reaksiyonlarının yetersizliği ile gösterilir, T lenfosit sitotoksisitesi azalmıştır, ve allograftın rejeksiyonu gecikmiştir. Antijenlere ve mitojenlere lenfosit cevabı azalmıştır. Primer ve sekonder immünizasyondan sonra antikor formasyonunda azalma vardır. İnsanlarda izole vitamin B-6 eksikliği nadirdir.
C vitamininin fagosit fonksiyonlarında rolü olduğu kabul edilmektedir. Orta şiddette eksiklik nötrofil ve makrofajların bakterisidal kapasitelerini azaltmakta ve hareketlerini geciktirmektedir, cell-mediated immünite ve antikor üretimi nisbeten etkilenmemektedir A-1. Ciddi vitamin E eksikliğinde cell-mediated immünite bozulur ve antikor sentezi azalır.
Çinko eksikliği (edinsel ya da herediter) lenfoid atrofi, delayed cutaneous hypersensitivity ve homograft rejeksiyonu yanıtlarında azalma ve düşük thymik hormon aktivitesi ile birliktedir C-23,C-24,P-1,P-2. Bu en iyi akrodermatitis enteropatika’lı hastalarda gösterilmiştir ki bunlarda; phytohemaglütinine lenfosit yanıtında bozulma, thymulin aktivitesinde azalma delayed cutaneous hypersensitivity reaksiyonları (DCHR)’nda azalma bulunur C-25. Bu bulgular laboratuvar hayvan modellerinde kanıtlanmıştır, ek olarak, dalakta antibody-forming hücrelerin sayısı azalır ve T killer cell aktivite bozulur C-23. Çinko eksikliği, fagositoz ve ingestion azalması ile sonuçlanır. Çinko muhtemelen, fosfolipaz A2 ve/veya fosfolipaz C için bir kofaktör rolü olan NADPH oksidazın stimülasyonunda etkilidir. Çinko, 20:4 araşidonik asiti, demir komplekslerinin oksidasyonuna karşı stabilize eder. Çinko kompleksleri oksijenle etkileşebilir, meydana gelen ürünler ingested patojenlere hayli toksiktirler. Yara iyileşmesi bozulur. Çinko, immün fonksiyonların korunması, yara iyileşmesinin hızlanmasında (promotion) ve barsak mukoza bütünlüğünün korunmasında önemli bir role sahiptir. Çinko eksikliği; IGF-1 in konsantrasyonunda azalma ile birliktedir ve protein sentez hızı da azalır O-3. Ciddi yanıklar, pankreatit ve GI sıvının aşırı kaybı Zn eksikliği doğurur. Katabolik stresin derecesi ile üriner Zn atılımı artar.
Bakır eksikliği PEM’de nadiren meydana gelir. Bakır eksikliği değişmiş immun cevaplar ile sonuçlanır V-1. Bu değişiklikler organ spesifiktir ve diyetteki karbohidratın tipi tarafından etkilenir B-4. RES’in fonksiyonu depresedir ve fagositlerin mikrobisidal aktivitesi azalmıştır. Bu, süperoksit dismutaz ve sitokrom c(?) oksidaz enzim sistemlerinde bakırın oynadığı rolden dolayıdır. T-cell-dependent antijenlere antikor cevabında bir azalma vardır.
Serbest demir, bakterial büyüme için gereklidir: laktoferrin ya da diğer chelating ajanların yardımıyla demirin taşınmasıyla, özellikle spesifik antikorların varlığında, bakterial çoğalma azalır. Öte yandan, NKC, nötrofiller ve lenfositlerin optimal fonksiyon yapması için demir gereklidir. Böylece baktericidal kapasite demir eksikliğinde azalır. Bu iron-dependent myeloperoksidaz ve sitokrom enzimlerinin eksikliğinden dolayıdır. Aynı zamanda, antijenler ve mitojenlere lenfosit proliferasyon cevabı da bozulmuştur, demir eksikliği bulunan kişilerde herpes simpleks antijenleri ve tetanoz toksoidine cevapta düşüktür ve demir replasmanı ile bu cevaplar belirgin olarak düzelir. Demir eksikliğinde impaired lenfositler için moleküler açıklama hücre proliferasyonu için gerekli olan ribonükleotidil redüktazın eksikliğinde olabilir C-1.
NUTRİSYON VE MALİGN HASTALIKLAR
Progresif tümör gelişimi ve onkolojik tedaviler sıklıkla ciddi malnütrisyon ile sonuçlanır. Deneysel olarak beslenmeden yoksun bırakmanın in vivo cilt test reaktivitesini deprese ettiği gösterilmiştir ve tümör-bearing veya non-tümör bearing malnütrisyonlu hayvanların beslenmesi kilo ve immün fonksiyonların normale dönmesi ile sonuçlanmaktadır D-9, D-10. Unrezektable özefagus kanserli hastaların nütrisyonel destek ile negatif nitrojen balansının tersine döndüğü, T lenfosit yüzdesi ve total lenfosit sayısının belirgin olarak arttığı ve fitohemaglütinine mitojenik yanıtta belirgin artma olduğu bildirilmiştir H-10.
Nutrisyonel desteğin morbidite ve mortalite üzerine etkisi
Tümöral dokunun büyümesini uyarmadan tümör kaţeksisinin önlenmesi kanserli hastaların tedavisinde önemli bir problemdir W-16. Bazı çalışmalarda parenteral besleme sırasında tümör gelişiminin arttığı P-15, G-18 bazı çalışmalarda ise artmadığını D-9 ileri sürmektedir.
Kanser nedeniyle büyük operasyon geçiren hastalarda çeşitli faktörlerden kaynaklanan immünsüpresyona sıklıkla rastlanmaktadır D-6. Malnütrisyon, major operasyon, anestezi, kan transfüzyonları ve tümör; humoral ve hücresel immün fonksiyonların yaygın depresyonuna neden olur T-4. Kanserli hastalardan izole edilen sitotoksik T lenfositler ve doğal öldürücü hücreler azalmış tümorisidal toksisite gösterirler T-4. Deney hayvanlarında büyük yaralanmalar T lenfosit proliferasyon indekslerinde depresyona neden olmakta ve kanserli hastalarda perioperatif kan transfüzyonları remisyon süresini kısaltmaktadır L-19, T-8, W-18. Kanserli ve malnütrisyonlu hastalarda kalori ve protein desteğinin sağlanması, konakçı immün fonksiyonlarını düzeltebilir ama şiddetli malnütrisyonda bu etkilerin ortaya çıkabilmesi için tümör gelişiminin minimal olması gerekmektedir.
Perioperatif nutrisyonel destek:
Çalışmalar göstermiştir ki; hastanın nutrisyonel durumunun değerlendirilmesi yapılmalı ve malnütrisyonun derecesi belirlenmelidir. Eğer hastalarda ciddi malnütrisyon yoksa perioperatif parenteral nutrisyonun rutin olarak kullanılmasına gerek yoktur, ancak ciddi malnütrisyonlu olanlar, bulgular tartışmalı olarak kalmasına rağmen nutrisyonel destekten muhtemelen yarar göreceklerdir D-25.
Nutrisyonel destek ve kemoterapi:
Nutrisyonel destek nitrojen dengesi ve nutrisyonel durumda düzelme, kemoterapinin toksisitesinde azalma ve sörvi de artma ile sonuçlanır T-13. İntensive kemoterapi ve radyoterapi sırasında oral alım; anoreksi, gıdalara tiksinti, diyare, malabsorbsiyon, diyare ve tat duyusunda değişikliklerden dolayı sıklıkla azalmıştır. Parenteral nutrisyon kemoterapi gören hastalarda nutrisyonel durumun korunmasında ya da düzeltilmesinde sıklıkla kullanılır.
Parenteral nutrisyonun kemoterapi ile ilgili toksisiteyi hafifletmediği, terapiye tümörün yanıtında değişiklik yapmada başarısız olduğu ve sörviyi düzeltmediği ileri sürülmüştür K-33. Nutrisyonel destek verilen hastaların terapotik yanıta ulaşma ya da sörvide nutrisyonel destek verilmeyenlere göre daha kötü durumda olduğu bildirilmiţtir M-53. Ayrıca, nutrisyonel destek verilen hastalar kontrol grubuna göre 4 kat daha yüksek enfeksiyon riskine sahip bulunmuşlardır. Bununla birlikte, nutrisyonel olarak desteklenen grupta hastaların büyük bir bölümü kontrol grubu ile karşılaştırıldığında daha ileri malign hastalık ve metastaslara sahip bulunmuştur.
Nutrisyonel destek ve radyoterapi:
TPN verilen hastalarda abdominal ağrı, diyare ve kusma epizodlarında bir azalma olduğu ama sörvinin etkilenmediği bildirilmiştir S-46, S-47.
Protein Metabolizması ve Konakçı Defans Mekanizmaları üzerine nutrisyonun etkileri:
Protein Metabolizması:
Malignitelerde kilo kaybının en önemli nedenlerinden biri iskelet kaslarından proteinin kaybıdır. Proteinler sürekli olarak sentez ve degrade edilirler. Kanserli hastalarda, %30-100 vakada negatif bir nitrojen balansı bulunur T-14. Bazı çalışmalarda B-53, H-28, B-54, C-56, J-15, D-27 nutrisyonel destek kilo artışı, pozitif bir nitrojen dengesi, serum protein seviyelerinde artış, ve cilt antijenlerine cevapta artış gösterilmiştir.
Nutrisyonel destek; tüm vücut protein metabolizmasını uyardığı C-57, etkisinin olmadığı N-15, ya da yıkımda büyük bir azalma C-56, J-15 ile birlikte sentezin inhibisyonu olduğu gibi çeţitli raporlarda bildirilmiţtir.
Host defans mekanizmaları:
Malnütrisyonun humoral ve cell-mediated immün yanıtları bozduğu uzun zamandan beri bilinmektedir ve nutrisyonel destek bu eksiklikleri geriye döndürmektedir L-24, G-1. Ciddi malnutrisyon T cell subsets inde değişiklikler, T helper cell (CD4) ve T suppressor/cytotoxic (CD8) lenfositlerin dolaşan seviyelerinde bir azalma ile sonuçlanır G-2. Kanserli hastalar aynı zamanda maliğn proçesler tarafından meydana getirilen bozulmuţ immün cevaplara sahiptir T-15.
TPN verilen grupta lenfosit sayılarında belirgin artış, artmış gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonları, ve dolaşan lenfosit kompartumanında T hücrelerin yüzdesinde bir artış bildirilmiştir Y-4. İnvitro IL-2 nin üretimi ve mitojenler ile stimülasyona kan lenfositlerinin cevabındaki artışa rağmen NK cell ve lenfokin activated killer cell aktivitesinde belirgin bir azalma vardır B-55.
Nutrisyonun yolu: enteral versus parenteral
Amerikan Parenteral ve Enteral Nutrisyon Derneği 1986 yılında TPN nin kullanımı için bir rehber yayınlamıştır A-24. Kanser kemoterapisi ya da majör cerrahi giriţim uygulaması öncesi, orta dereceli malnütrisyonu olan hastalarda, 7-10 günlük bir TPN uygulaması önerilmekte idi. Bununla birlikte, 1987 yılında yayınlanan perioperatif TPN nin 18 kontrollü çalışmasının meta analizi bu tavsiyeleri tamamiyle desteklememiştir D-29. Bu meta analizin temelinde perioperatif TPN sadece üç subgrup hastada (1) preoperatif ciddi malnütrisyonlular, (2) preoperatif olarak iyi beslenmiş olan ama postoperatif olarak en az on gün için barsak fonksiyonları geri gelmesi beklenmeyen hastalar, (3) preoperatif olarak iyi beslenmiş ama postoperatif komplikasyonlar nedeniyle 10 gün içinde barsak fonksiyonlarının geri dönmesinde gecikme beklenen hastalarda önerilmektedir. Perioperatif ve proflaktik TPN kullanımı ciddi malnütrisyonlu hastalardan enteral olarak beslenemeyenlerle sınırlıdır M-57, T-5.
Enteral yolla beslemenin TPN den bir çok avantajları vardır; daha fizyolojiktir, ucuzdur, uygundur, güvenilirdir ve PMN fonksiyonlarını daha az bozar A-18, H-15. İnjurili (K-15) ve postoperatif (M-13) hastalar erken enteral beslenme aldıklarında parenteral beslenenlerle karşılaştırıldığında enfeksiyöz komplikasyonları daha az gösterirler. Enteral beslenme, aynı zamanda albuminin karaciğerdeki sentezinde düzelmeye neden olur D-4.
Counterregulator hormonlar ve barsak kaynaklı sitokinler (tümör nekrozis faktör) parenteral olarak beslenen grupta enteral beslenenlere göre daha yüksek bulunduğu bildirilmiştir. Ek olarak, laktat, CRP ve aminoasit salgılanması TPN ile beslenen grupta enteral beslenen gruptan daha fazla bulunduğu bildirilmiţtir. Bu veriler, TPN esnasında egzejere bir konturregülatuar hormon cevabı ve artmış sistemik ve splanknik sitokin salınımını gösterir ve bu da aşırı sistemik inflamasyona öncülük eder. Bu durum mutipl organ yetmezliği ve yan etkilere hastaları predispoze yapabilir. Ciddi stres altında gıdaların uygulama yolunun inflamatuar cevabın belirlenmesinde önemli bir faktör olduğunu göstermektedir.
Increased awareness is required in patients receiving TPN not only for mechanical, septic or metabolic complications, but also for hypersensitivity reactions. Although such reactions are rare, allergic skin tests should be considered when they appear since TPN is crucial in severely ill patients L-10.
Allergic reactions to TPN, by virtue of its multicomponent nature, pose a challenge when trying to identify the allergen. Although an exhaustive attempt was not made to isolate and identify the allergen(s), the multivitamin component or one of its excipients was implicated N-7.
Lipid emülsiyonları, bir gecikmiş allerjik reaksiyon ile biraradadır K-17, H-9. The delay in these reactions may represent the sensitization period when large amounts of IgE antibodies are being produced.
Bir çok olgu sunumu allerjik reaksiyonlardan multivitamin komponentlerini sorumlu tutmaktadır. Multivitamin üreticileri formülasyondaki tiamin ya da diğer vitaminlere hipersensitive hastalarda meydana gelebilecek anaflaksi gibi allerjik reaksiyonlara karşı uyarıda bulunmaktadır.
Hayvan çalışmaları enteral beslenmenin parenteral beslenme ile karşılaştırıldığında inflamatuar yanıtı azalttığını göstermiştir M-12. Mononükleer hücrelerin fitohemaglütinin yanıtları enteral ve parenteral beslenen gruplarda aynı bulunduğu bildirilmiştir S-34. TPN ile beslenenlerde plateletler ve IL-6 nın yanıtları azaldığı gösterilmiştir. Plazma IL-6 konsantrasyonları infeksiyon ve inflamasyonun derecesinin bir göstergesi olarak kabul edildiğinden C-52 parenteral beslenmenin inflamatuar yanıtı azalttığı söylenebilir. Bu hipotez klinik G-25 ve prospestif M-6 iki çalışma ile uyumludur ki parenteral beslenme verilen hastalarda infeksiyon oranı yüksek bulunmuştur.
Enfeksiyon, yoğun bakım hastalarının altta yatan sebeplerinden bağımsız olarak en yaygın mortalite nedenidir. Nozokomial pnömoninin geliţmesi mortalitede %30’un üzerinde artmaya neden olur M-8. Nozokomial enfeksiyonlar ve sepsis sendromunun nedeni barsak kaynaklı bakteri ve endotoksinler olabilmektedir M-9. Trakeal ve nazogastrik entubasyon, stres ülserlerinin proflaksisinde H-2 reseptörlerinin kullanılması ve enteral beslenmenin kesilmesi üst gastrointestinal sistemde bakteriyal aşırı çoğalmaya predispozisyon hazırlar O-3. Bir intraperitoneal sepsis modeli kullanılarak enteral beslenen hayvanlar ile karşılaştırıldığında parenteral beslenen malnütrisyonlu ve normal ratlarda yaşam süresinin kısaldığı bildirilmiştir K-14, K-20. Parenteral beslenen hastalar enteral beslenenler ile karşılaştırıldığında abdominal enfeksiyonlar, özellikle pnömoni gibi infesiyöz komplikasyonları belirgin olarak yüksek oranda gösterirler S-13. Bu etki travmalı hastalarda da gösterilmiştir K-6. Hafif ve orta dereceli malnütrisyonlu elektif cerrahi hastalarında preoperatif TPN verilenlerde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında pulmoner ve yara enfeksiyonlarının insidensi fazla bulunmuştur T-5. Enteral olarak beslenen hastalar parenteral olarak beslenen yüksek riskli cerrahi ve künt travmalı hastalar ile karşılaştırıldığında infeksiyöz komplikasyonları belirgin olarak daha düşük sıklıkta göstermiţlerdir M-13. Enteral beslenme, batın travması sonrası K-6 ve yüksek riskli cerrahi hastalarda M-13 septik komplikasyonlarda azalma yapar. Enteral beslenme tarafından aynı zamanda barsak kan akımının artırılması ek olarak mukozaya esansiyel nutrientleri sağlar ve mukozal atrofi gelişimini önler. Mikrosirkülasyondaki bozulmalardan dolayı barsak mukozasının oksijeninin azalması ve bakteri ve endotoksinlere karşı mukozal bariyerin yıkılması ile sepsise neden olabilir. Enteral beslenmenin, akut akciğer yaralanması için ventilasyon uygulanması sonucu gelişen splanknik kan akımındaki azalmayı düzelttiği gösterilmiştir P-6.
Cerrahi hastalardaki kandida enfeksiyonları için iki önemli risk faktörü total parenteral beslenme ve geniş spekturumlu antibiyotiklerdir M-21. s-IgA nın üretimi intestinal sistemin bakteriyemilerden korunmasında kesinlikle çok önemli olmaktadır. Kritik hastalıklarda RES in deprese olduğu iyi bilinmektedir. Kuppfer hücreleri özellikle yanıklar, travma ve sepsis sırasında en çabuk zarar görendir. Tüm mukozal yüzeyler kritik hastalıklar sırasında bakterilerin kolonizasyon riski altındadır ve bu hastalarda sepsisin önlenmesinde intakt sekretuvar immün fonksiyonların korunması en önemli faktördür A-7.
Barsak bariyer fonksiyonlarındaki diyete bağlı değişiklikler hastalarda barsaktan kaynaklanan enfeksiyonların mortalitesinde bir artış yapmaktadır M-6. Subletal dozda E.koli endotoksini verilen gönüllülerden parenteral nütrisyon verilen kiţilerde enteral beslenenlere göre bir accentuated sistemik inflamatuar cevap gösterilmiţtir F-3.
Majör cerrahi veya yaralanma hipermetabolik ve katabolik duruma neden olur ve eğer yeterli destek sağlanmaz ise visseral ve dolaşan proteinlerin kaybını takiben iskelet kasında aşırı derecede proteolysis meydana gelir C-32, B-57, B-58. Akut protein malnütrisyonu yara iyileşmesini, vital organ fonksiyonlarını ve immunocompetence yi bozar A-22, A-23, C-59, D-28. Organ donörlerinden alınan organ örneklerinde tesbit edilen bakteriler ve peritoneal kavitede bulunan endotoksinin TPN uygulaması sonrası belirgin olarak artmış olduğu bildirilmiştir V-3. Bu çalışmadan sonra organ donörlerinin çok büyük bir kısmına TPN uygulanmamaya başlanmıştır. TPN, aynı zamanda pulmoner makrofaj fonksiyonlarını S-13 ve intraperitoneal enfeksiyonlara lokal ve sistemik immün yanıtları da deprese etmektedir G-3, K-5. TPN’nin kullanılması ile malignite nedeniyle pankreas rezeksiyonundan sonra septik komplikasyonlar ve intraabdominal abse insidensinde artma B-15 ve yanıklı hastalarda mortalitede artış bildirilmiştir H-7. Nutrisyonel destek, iyi beslenmiş hospitalize hastalarda, cerrahi sonrası 5-7 nci günlere kadar geciktirilebilir, enteral alımı tolera edemeyen hastalarda TPN başlanabilir M-13, A-21. Bununla birlikte, yüksek riskli cerrahi hastalarda erken (ilk 48 saat içinde) nutrisyonel destek yararlıdır L-26, M-55, P-23.
Erken postoperatif periyotta enteral beslenmenin kullanılmasının; tümör ve cerrahinin neden olduğu immün disfonksiyonu düzelttiği gösterilmiştir H-16, M-39. Needle catheter jejunostomy yoluyla erken başlanan enteral besleme kilo kaybını önlemekte, pozitif nitrojen dengesi sağlamakta ve major batın operasyonu geçiren hastalar tarafından iyi tolere edilmektedir H-16.
Enteral beslenme peritoneal kavite içinde daha aktif bir sitokin yanıtı oluşturur ve intraperitoneal bakterilerin daha çabuk öldürülmesi gerçekleţir L-13. Erken enteral nütrisyon, parenteral olarak beslenen hastalar ile karţılaştırıldığında critically injured hastalarda intraabdominal abse ve pnömoni insidensi azalmıştır K-6, M-6, M-12.
Yoğun bakım hastalarında gastrik reflü ve gecikmiş barsak motilitesi enteral beslenmenin asıl problemleridir ve en azından endoskopik olarak nazoduodenal ya da jejunal tüp yerleţtirilmesi ya da jejunostomi ile besleme zorunludur. Tüp ile beslemenin teknik olarak daha kolay olduğu ve komplikasyonlarının parenteral beslenmeye göre daha az tehlikeli olduğu ileri sürülmüştür. Bununla birlikte, pratikte, enteral beslenmenin uygulanması diyare nedeniyle sınırlı rezorptif kapasiteli olgularda ya da yüksek reflü düzeyleri ile epigastrik atoni vakalarına engel olunması gözönünde tutulmalıdır. Örneğin, kolonun akut psödobstrüksiyonunda uzamış kabızlık, ya da etkisiz koruyucu refleksler nedeniyle aspirasyon, ya da tüp tarafından oluşturulan yan etkiler, yoğun bakım hastalarında erken enteral nütrisyon uygulandığında meydana gelen ciddi riskleri oluţturur S-53.
TPN, enteral beslenmenin kontrendike olduğu ya da malabsorbsiyon, ileus ve kontrol edilemeyen diyare gibi başarısız olduğu durumlarda gerekebilir. Ek olarak verilen parenteral nutrisyon, enteral olarak yeterli enerji sağlamanın olanaksız olduğu durumlarda gerekebilir. Bununla birlikte, eğer küçük bir miktar gıda enteral olarak verilirse; mukozal bütünlüğün korunmasına yardımcı olacak, bakterial aşırı çoğalmayı önleyecek ve splanknik kan akımının korunmasına yardımcı olacaktır.
Özellikle, fagositoz yeteneği postoperatif birinci gün belirgin olarak bozulmuştur. Operasyondan sonra birinci haftaya kadar parenteral ve standart enteral beslenme protein sentezi ve immün yanıtları düzeltemez. Ancak, desteklenmiş diyet ile enteral olarak beslenen hastalarda yarılanma ömrü kısa olan proteinler ve immünolojik indikatörler belirgin olarak artar B-20.
İntestinal bakteriyal translokasyon konakçı sistemik immün fonksiyonları ters yönde etkiler S-49. Bakteriyal intestinal translokasyon fenomeni; endotoksemi B-27, D-15, D-16, B-28, hemorajik ţok D-17, travma J-7, radyasyon G-15, S-23 ve kemoterapi F-4 gibi farklı deneysel hayvan modellerinde geniş olarak araştırılmış W-15, bunların tümü gastrointestinal mukozal bariyer, yerel bakteriyal aşırı çoğalma ve immün fonksiyonlardaki bozulma ile birliktedir. Bu durumlar altında intestinal mukozayı geçerek mezenterik lenf nodları, peritoneal kavite, karaciğer ve diğer sistemik organları istila eder ve sonuçta sepsis ve ölüm meydana gelir S-24.
Yanık sonrası hemen başlanan devamlı tüple besleme, enteral beslenmenin geç başlatıldığı grupla karşılaştırıldığında yanık sonrası hipermetabolik cevabın azaldığı ve barsak mukozasında atrofinin önlendiği görülmüştür M-12. Hatta bu etki, enteral beslenmenin başlangıcında ve sadece küçük volümlerinde ortaya çıkmaya başlar. Omega-3 yağ asitleri ve arginin ile zenginleştirilmiş bir enteral diyet cerrahi ve yanıklı hastalarda klinik gidişi iyileştirmektedir B-20. Yanıklardan hemen sonra başlanan zenginleştirilmiş enteral beslenme, yara enfeksiyonlarını, standart diyetle beslenen gruba göre belirgin olarak daha az göstermiştir G-11. GI kanserlerin elektif operasyonlarını geçiren hastalarda zenginleştirilmiş diet immün yanıt ve klinik seyir üzerinde yararlı olmaktadır D-6. Yoğun bakım hastalarında aynı desteklenmiş diyet concanavalin A, fitohemaglütinin ve tetanoz antijeni ile invitro stimüle edilen periferal kan lenfositlerinin proliferatif yanıtının belirgin olarak düzelmesine izin verir C-36. Travma (L-4), yanıklar (Z-2), ve kritik hastalıklardan (H-5,H-6) sonra barsak permeabilitesinde artma ile bakterilerin ya da endotoksinlerin portal sirkülasyona geçiţi gösterilmiţtir.
Barsak İmmün Sistemi
Normal enterik bakteriler luminal, mukozal, hücresel kompleks bir karşılıklı etkileşme ve immünolojik/inflamatuar mekanizmalar tarafından intestinal lümen içinde tutulurlar. İntestinal lümen dışına bakterial migrasyonun önlenmesi mukozal yüzeylerde ya da barsağın tüm katmanlarında bulunan bakterisidal aktivite ile sağlanır B-9. Bu yüzden intestinal immün fonksiyonları, barsak lümeninden herhangi bir ekstraintestinal yere bakteri, virüs ya da toksinlerin geçişinin önlenmesi ve immünglobülinler, oksijen radikalleri, makrofajlar ve diğer inflamatuar mekanizmaları içerir. Bununla birlikte mukozal immün fonksiyon bu proçeste ilk basamaktır ve hücre yüzeyine lümendeki patojenlerin yapışmasının inhibisyonu ile epitelyal hücre yüzeyinin invaze olması önlemiţ olur. İntestinal epitel hücrelerine bakterilerin yapışması, başlangıçta, mukozal invazyonun oluşması için önemlidir. Örneğin, diyarojenik enteroinvaziv bakterilerin adherence si önlendiğinde GI sistemde yüksek konsantrasyonlarda bulunsa bile uzun süren diyare nedeni olmaz L-2.
Parenteral beslenmenin immünosupresif etkilerinde en önemli olay, formülasyonların herhangi bir spesifik eksiklik ya da toksik etkilerinden çok enteral stimülasyonun yokluğudur A-2. Enterositler intestinal lümenden bazı gıdaları direkt olarak aldığı için enteral beslenmenin yokluğunda barsak mukoza atrofisi meydana gelir. Kript derinliğinde azalma, mukozal ve villöz yükseklikte azalma ve intestinal kitlenin kaybı ortaya çıkar J-2, F-4. Villusların atrofisi, intraepitelyal lenfositlerin sayısını değiştirerek intestinal immüniteyi etkiler. Gıda maddelerinin enteral yolla alımı barsakların nöroendokrin immün aksının aktivasyonu için gereklidir. Hastalar venöz yoldan beslendiği zaman, barsak lümeninde besinler bulunmadığında, barsaklarda artmış geçirgenlikle birlikte atrofi gelişir ve gut-associated lenfoid tissue (GALT) azalır M-18,W-7,R-4. Peyer plakları, intraepitelyal ve lamina propria B ve T hücre popülasyonları boţalır, intestinal IgA seviyelerini azalır ve lamina propria da CD4+/CD8+ oranını deprese olur L-5. Mukozal atrofi, bakterilerin ya da endotoksinlerin barsak duvarından portal sirkülasyona geçiţine izin verir Z-1,A-5. Bakteriler sistemik sirkülasyona girince makrofajlar uyarılır ve sitokinler salgılanır. Bu sitokinler (interlökin 1, TNF, İL-2) sepsisde görülen hipermetabolik cevabı oluşturur B-14, M-10, M-11, W-8, W-9 ve multipl organ yetmezliği ve hipoksi oluţumundan sorumlu olabilir C-32. Enteral diyet villuslarda atrofi ve immunolojik değişikliklere neden olmaz C-39.
TPN’un neden olduğu bakteriyel translokasyon; lenfatikler yoluyla meydana gelir G-16, B-33, F-3, J-2, S-24. Bölgesel lenfatik sistemde transloke endotoksin ya da bakterilerin bulunması; yabancı antijenler ya da septik stimulusa hücresel yanıtta bölgesel immünolojik defekti gösterir. Makrofajlar ile endotoksin karşılaştığında ve ondan sonra interferon gama ya da TNF-alfa ile stimüle edildiklerinde makrofaj peroksit üretimi ve diğer oksijene bağlı antimikrobiyal mekanizmalar belirgin olarak azalır. Bu endotoksinin neden olduğu hücresel toleranstan dolayı meydana gelir D-18. İntestinal bakteriler; mezenterik lenf nodları, torasik kanal yoluyla akciğerlere geçerler. Transloke bakteri ya da endotoksin lenfatik sistem yoluyla sistemik sirkülasyonda dağılmadan önce akciğerlere ulaşırlar S-13. Endotoksinin düşük seviyeleri ile karşılaşma sonucunda, bakteriyal stimulusa pulmoner makrofaj toleransının gelişmesine neden olur ve pulmoner enfeksiyonlara yanıtta azalma meydana gelir.
Sekretuar IgA
Sekretuvar IgA mukozal savunma sisteminin önemli bir komponentidir A-15. s-IgA nın stimulasyonu Peyer plaklarında başlar, oral antijenik hücumu takiben B hücreleri salgılar ve antijen spesifik sIgA üretilir. Ratlarda, barsaklarda lamina propria da bulunan plazma hücreleri s-IgA üretirken, barsak lümeninde bulunan s-IgA nın yaklaşık %90 ına safranın katkıda bulunduğu görülmüştür L-6.
s-IgA GI sistemin en önemli Ig dir. İntestinal mikrovillüslere mikroorganizmalar ve enterotoksinlerin yapışmasını ve enterik antijenlerin alınmasını önler A-13,K-13. s-IgA nın lüminal düzeylerindeki bir azalma GI enfeksiyonların sıklığında bir artma ile sonuçlanır ve bunun yoğun bakım hastalarında sıklıkla görülen bozulmuş RES fonksiyonları ile birarada olması sistemik bakteriyemiye zemin hazırlar. Oral bir diyet ile beslenme, s-IgA nın korunmasında özellikle önemlidir. Barsakların antijenik uyarımı sekretuvar immün yanıtların oluşmasında primer mekanizmadır. Oral antijen Peyer plaklarına sunulur, burada antijen spesifik IgA üretiminden sorumlu B hücrelerinin uyarımı ile süreç ve üretim başlar. Bu s-IgA üreten plazma hücreleri Peyer plaklarından ayrılır ve mezenterik lenf nodları yoluyla torasik kanala girer ve sirkülasyona salgılanır. Bu hücreler sekretuvar yerlere gider ve s-IgA üretirler A-7. Bu mekanizma ile, oral alınan antijenlere karşı antikorlar (s-IgA) göz yaşı, tükrük, anne sütü, safra ve intestinal succus ta bulunur. Bu sistem enteral antijenik saldırılara bağlıdır parenteral beslenme ile devreden çıkar. s-IgA üretimi parenteral olarak beslenen ratlarda entral beslenen kontrol grubu ratlar ile karşılaştırıldığında belirgin olarak azalmış bulunmuştur. Bir diğer varsayım ise s-IgA üretiminin diğer mukozal yerlerinin de gereksinimlerinin enteral uyarıma bağlı olduğudur A-7.
Bakterilerin özelleşmiş pili ya da fimbriaları epitelyal hücre reseptörlerine bağlanmasını kolaylaştıran adhezinler ya da virulans faktörler salgılar. Bakterial adherence normalde spesifik (sIgA) ve nonspesifik (mukus, bakterial antagonizm, desquamasyon) mukozal defans mekanizmaları tarafından önlenir A-3. Aynı zamanda mukus da bakteriler için önemli bir fiziksel bariyerdir P-3. Eğer bakteriler bu defans bariyerlerini bozabilirse ve adhere olursa o zaman hücre desqumasyonu bakteriler için fiziksel bir bariyer oluţturur. Bu nonimmün mukozal defans mekanizmaları önemli olmasına rağmen bakteriyal adheransın önlenmesi için tek immün spesifik mekanizma sIgA tarafından bakterinin kaplanmasıdır M-3.
İnsanlarda total günlük immünglobülin havuzunda sentezin yaklaşık üçte ikisi IgA nın sentezinden oluşmaktadır. sIgA barsak lamina propria plazma hücrelerinden kaynaklanır. Antijen-spesifik sIgA; meme, tükrük bezleri, barsak ve karaciğerden antijenik uyarımdan sonra sekresyonlara salgılanırlar. Bu yüzden, massif bir ince barsak rezeksiyonundan sonra olduğu gibi barsak-ilişkili lenfatik doku bozulduğu zaman intestinal seviye ve akciğer, genitoüriner sistem gibi uzak sekretuar yerlerde sIgA sekresyonunda belirgin bir azalma meydana gelir S-6. sIgA, bakterileri kaplar ve bilinmeyen bir mekanizma ile mukozal hücre yüzeylerine adheransı önler. İnvazyon ve inflamasyon için başlangıç basamağında bakterial adherence önemli olduğu için bakteri patojenik özelliğini yitirir. sIgA proteolizise dirençlidir, J zinciri ve sekretuar parçalar içerir, ve GI lümende karşılaşabilecekleri Ph ve değişik ısılarda yaşamalarına izin veren çeşitli disülfid köprüler tarafından korunur.
sIgA eksikliği dünyada çok yaygın konjenital bir immün yetmezliktir A-4. Konjenital IgA eksiklikli hastalar GI ve solunum yolları enfeksiyonlarına genel popülasyondan daha fazla yakalanırlar A-4. Selektif sIgA eksikliği aynı zamanda kronik intestinal antijenemia ile manifest olabilen bir otoimmün hastalık ya da otoimmün fenomen ile birliktedir W-4. Otoimmün hastalıklı çoğu hastalar IgA da eksiktir ve yaygın intestinal enterik bakteriler ve onların hücre duvarı antijenlerine artmış serum antikorlarına sahiptirler Y-1. Böylece, bakterilere barsak bariyerindeki bozulma ve IgA eksikliği arasında güçlü bir birliktelik bulunmaktadır.
TPN esnasında IgA sisteminde belirgin bir bozulma meydana gelir ve intestinal epitel hücrelerine bakteriyal adherence, bakterilerin mukozal kolonzasyonu ve ekstraintestinal yerlere tüm bakterilerin komple geçişi ile birliktedir A-5. Ratların TPN nin standart bir solüsyonu ile beslenmesi; barsak lamina propriasında plazma hücrelerinde yapılan IgA nın boşaltılması ve safra sIgA konsantrasyonunun belirgin bir azalması ile sonuçlanır A-6. Bu bulgular gıdaların oral alımları ile belirgin olarak azalır ve enteral nütrisyondan barsakların nöroendokrin immün aksının aktivasyonuna sekonder olabilir A-7. Barsak bariyer fonksiyonlarının ve sIgA nın bozulması patojenik bakteriler tarafından mukozal kolonizasyona, sitokinlerin salgılanması ile lokal mukozal inflamasyona ve/veya intestinal bakterilerin mezenterik lenf nodları ve lenflere (bu poçes bakteriyal translokasyon olarak adlandırılır) komple migrasyonuna yol açar E-3,S-7. Barsaktan mezenterik lenf nodlarına bakteriyel translokasyon sistemik yayılmanın bulguları olmaksızın sistemik inflamasyonun aktive olmasını gösterir S-7. Barsaktan bakteriyal translokasyon ciddi injuri ya da enfeksiyonlardan sonra görülen multipl organ yetmezliği durumunda etyopatojenik etkisi olabilir C-31.
Diyete bağlı Nöroendokrin İmmün Aktivasyon
Sinirler mukozal dokuya doğru oldukça geniş olarak dağlmışlardır ve sıklıkla epitelyumda dallanırlar. Lenfoid dokuların tümünde olduğu gibi mukozal lenfoid yapılar da inerve olurlar. GI sistemde bir çok sinir hücre cisimcikleri mevcuttur F-5. Bu sinirlerin çoğu substans P, somatostatin, VİP ve calcitonin gene-related peptide gibi multiple nörotransmitterleri içerir. Sekresyonlarda IgA sentezi ve expressionu büyük oranda nöropeptitler (substans P), GI hormonlar (kolesistokinin), growth faktörler (nerve growth faktör) ve interlökin 5 ve 6 gibi intestinal sitokinlerin salgılanmasına bağlıdır W-5,P-4. Bu substanslar barsakta direkt olarak lenfosit popülasyonlarını etkilerler ve barsağın çalışmaması ve intravenöz beslenme tarafından bu sistemler muhtemelen inaktive olur. TPN ile beslenen ratların flow sitometri ile barsak kaynaklı lenfosit popülasyonlarının analizi mezenterik lenf kaynaklı CD4+ lenfositlerde ve IgA izotipinin lamina propria plazma hücrelerinin belirgin olarak azaldığı gözlenmiştir T-1. GI sistem hormonları özellikle gastrin ve CCK, TPN ile conjunction uygulandığında intestinal mukozaya trofiktirler. Bu hormonların çoğunun egzojen olarak sağlanması can attenuate TPN-induced atrofi ve epidermal growth faktör, CCK, gastrin, sekretin, nörotensin ve diğerlerini içerir W-6,J-2. Bu mukoproliferatif peptitler intestinal mukozal büyüme ve proliferasyonu stimüle edebilirler ve attenuate TPN ye bağlı mukozal atrofi ve brush-border enzim depletion u. Bununla birlikte, GI sistem üzerinde bu hormonların morfolojik etkisi ve mukozal bütünlük ve barsak immün fonksiyonlarının düzenlenmesinde yeteneklerine gelince belirgin farklılıklar vardır. Örneğin, epidermal growth faktör, TPN induced mukozal atrofinin belirgin attenuation da sonuçlanır ama parenteral besleme esnasında belirgin bakteriyal translokasyon da sonuçlanır ve IgA fonksiyonları korunmaz A-10. Aksine, neurotensin, mukoproliferatif etkilerine ek olarak IgA sentezini korur ve parenteral besleme sırasında mukozal bariyer korunur H-3,B-11. CCK aynı zamanda mukoproliferatif bir hormon olarak bilinir, lenfosit proliferasyon ve fonksiyonunda önemli bir rol oynar. CCK, lenfositler içine kalsiyum akımını ayarlar ve aktivasyon ve proliferasyonunu artırır F-6. CCK nın ekzojen olarak verilmesi sekresyonlarda bilinmeyen bir mekanizma ile IgA nın konsantrasyonunu direkt olarak artırmaktadır F-7. Bu yüzden, CCK, neurotensin gibi barsağın nöroendokrin immün aksında kilit bir hormon gibi gözükmektedir A-2.
Kimyasal olarak tanımlanan diyetler barsak spesifik gıdaların bileşimlerindeki farklılıklara ek olarak barsak nöroendokrin immün mediatörlerine salgılamada farklılık gösterirler. Casein based diyetler elemental diyetlerden daha fazla CCK salgılatırlar L-3. Elemental diyetler intakt proteinlere göre barsak bariyer fonksiyonlarında daha belirgin bozulma yaparlar S-8. Bu bulgunun mekanizması barsağın nöroendokrin immün aksının aktivasyonunda yetersizlik olabilir, bununla birlikte kesin mekanizması bilinmemektedir A-2.
Yağ ve İMMÜN Sistem
TPN rejimlerinde bulunan yağ emulsiyonları; esansiyel yağ asitlerinin eksikliğinin önlenmesi ve enerji desteği için esastır M-22, B-18. Teorik olarak, yağ emülsiyonları enerjinin major kaynağıdırlar K-5. Paradoksal olarak lipid aşırı yüklenmesi çeşitli sistemik komplikasyonlara neden olmaktadır. Lipid infüzyonunun hızı lipid-emülsiyon trigliseritleri metabolize eden kapiller endotelyal lipoprotein lipaz ın kapasitesini aştığı zaman fazla lipid fagositler ve makrofajların normal fonksiyonları yoluyla kaplanır ya da fagosite edilir F-21, C-49, H-21. Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar lipoprotein lipaz aktivitesini ters yönde etkilemektedir ve lipid aşırı yüklenmesi bu olayı presipite edebilir C-50, W-19. Uzun süre lipid infüzyonu; kompleman faktörlerinin makrofaj ya da karaciğer tarafından üretimini engellemektedir S-51.
İV yağ emülsiyonlarının içerdiği uzun zincir trigliseritler (LCTs) RES’i bloke ve immün fonksiyonları deprese etmekte, lökosit fonksiyonlarını bozmakta ve bakterisidal kapasiteyi azaltmakta N-6 ve sonuç olarak cell-mediated immün fonksiyonları değiştirmektedir F-8,J-3. İntravenöz uygulanan uzun zincir yağ asitleri immünglobülin (IgA gibi) sentezini azaltmakta, bakteriyal klirensi bozmaktadır F-8,H-4,S-12.
Lipid emülsiyonları LCT ve medium-chain trigliseritlerin ikisini birden içerirler ve LCT infüzyonları ile karşılaştırıldığında MCT sonrası serum trigliserit konsantrasyonları azalmakta ve ketogenezisin düzelmesi yoluyla ciddi hastalığı olanlar için bir enerji kaynağı olarak önemli avantajlara sahiptir D-7. Parenteral nutrisyon formüllerinde LCT nin yerini alan MCT nin RES fonksiyonlarının düzeltilmesi yoluyla konakçı bakterisidal kapasitenin daha iyi desteklendiğini göstermişlerdir H-4.
LCT ile zenginleştirilmiş TPN rejimleri helper/supresör T hücre oranını belirgin olarak azaltırlar G-2. MCT, LCT nin aksine H:S üzerinde etkisi yoktur ki muhtemelen LCT nin immunosupressif etkisi bu oranda yakından ilgilidir G-2. TPN solüsyonlarındaki LCT natürel killer cell ve lenfokin aktivated killer cell aktivitesini azaltırlar S-25.
LCT araşidonik asit yolunda PGE2 üretimi yoluyla görev alır L-8. PGE2 potent bir immünosupressif substanstır ve İL-1,İL-2 nin aktivitelerinin inhibisyonu ve supresör T hücrelerinin aktivite ve stimülasyonunun gelişmesinde feedback mekanizmalarda rol alır A-14. MCT nin bu kimyasal reaksiyonlarda etkisi yoktur. Diğer muhtemel bir açıklama LCT ile karşılaştırıldığında ciddi hastalarda infüzyonlarda MCT den sonra görülebilen serum trigliserit konsantrasyonlarında azalmadır. Sonuçta, dolaşan T lenfositler muhtemelen T lenfositler ve trigliseritlerin etkilerine daha az dayanırlar G-
PGE2 nin major injuriyi izleyen jeneralize immünsupresyonda önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir. Kültürde, lökosit fonksiyonları PGE2 tarafından suprese olmaktadır G-5 ve yanıklı hastaların serumlarında yüksek konsantrasyonlarda PGE2 bulunmuştur N-5. İndometazin uygulanması ile PGE2 üretimi bloke edildiğinde major cerrahiden sonra immün sistemde düzelme ve fırsatçı enfeksiyonlarda azalma olur F-9.
Son zamanlarda tümör büyümesi üzerinde yağ asitlerinin rolüne artmış bir ilgi vardır. Yağların dengeli TPN solusyonlarının önemli bir bölümü olduğu kuşkusuzdur M-41. Deneysel çalışmalar massif intralipid infüzyonlarının monosit fonksiyonlarının depresyonu ile bir immünosupressif etki izlediğini göstermişlerdir F-17. % 20 corn oil solution ile besleme sırasında kimyasal olarak oluşturulmuş akciğer tümörlü farelerde tümör formasyonunda artma gösterilmiţtir I-1. Omega 1-3-omega-6 yağ asitleri (plant oil) nin uygulanması ile karşılaştırıldığında balık yağının uygulanmasından sonra hayvan modellerinde tümör gelişiminin azaldığını gösterilmiştir J-11. Omega-6 yağ asitleri RES blokajı, immünosupresyon ve monositlerde depresyon oluşturabilirken balık yağlarındaki omega-3 yağ asitleri büyük oranda inerttir. Diğer deneysel çalışmalar; yağ asitlerinin uygulanması ile hücresel defans üzerinde bir stimüle edici etki M-23 ya da etkisi E-9 olmadığını göstermişlerdir. Bazı yazarlarda yağ eklenmiş ya da eklenmemiş besleme sırasında tümör büyümesinde farklılık bulmamışlardır K-23. Tümörler muhtemelen LCT yi MCT ve omega-3 yağ asitlerinden daha kolay kullanmaktadırlar.
PUFA
Esansiyel PUFA’s iki major grupta sınıflandırılabilir; omega-6 ve omega-3 yağ asitleri. Linoleik asit omega-6, alfa-linoleik asit omega-3 PUFA lerine örnektir. Bitkisel yağlar; örneğin mısır, ayçiçek ve soya yağları linoleik asit kaynaklarıdır. Alfa linoleik asit bitkisel kaynaklarda sınırlıdır, keten tohumu yağı, canola, ceviz ve soya yağlarında bulunur.
Omega-3 and omega-6 PUFA, temel diyet içerikleridir, prostaglandinler, lipoksinler, tromboksanlar ve lökotrienler gibi eikosanoid metabolitlerinin temel prekürsörleridir. Eğer diyet, omega-3 PUFA leri ile zenginleştirilir ise dienoik eikosanoid metabolitlerin bir kısmının üretiminde supresyon ile düşük biyolojik potansiyele sahip trienoik metabolitlerin üretiminde artma olur. Enteral besinlerin omega-3 ile zenginleştirilmesi PGE2 üretimini suprese ederek indometazin gibi siklooksijenaz inhibitörlerinin uygulanması kadar etkili olabilir O-3.
Yanıklı hastalarda omega-3 PUFA lar sörviyi düzeltmekte, infeksiyoz komplikasyonları azaltmakta ve kan transfüzyonuna sekonder immün spresyonu azaltmaktadır G-6. Travma ya da sepsisten sonra erken evrede PGE2 nin sahip olduğu yararlı etkiler belki TNF ve diğer bazı sitokinlerin salgılanmasının supresyonu yoluyla olmaktadır. İnfeksiyon ya da injurinin bu birinci evresinden sonra PGE2 düzeylerinde azalma ile immünosupresyon azalabilir P-8. Omega-3 PUFA’S kullanımında aynı zamanda bazı dezavantajlar olabilir. PGE2 aktivitesindeki azalmaya ek olarak aynı zamanda TXA2 aktivitesi de azalır. Bu eikosanoid platelet agregesyonunda ve vasküler tonusun korunmasında önemlidir.
Bazı esansiyel yağ asitleri normal immün fonksiyon için minimal miktarlarda gereklidir, ancak bu esansiyel yağ asitlerinin aşırı miktarlarda alımı bozulmuş immün yanıtla birliktedir F-8, J-3, S-33. Diyette az miktarda linoleik asit immün yanıtı meydana getiren hücrelerin normal matürasyon ve çoğalması için gereklidir. Bununla birlikte, linoleik asidin büyük miktarları makrofajlar tarafından PGE2 nin sentezinde artmaya neden olabilir B-44, K-29
Diğer araştırıcılar eikosapentaenilik asit ve dokohekzaenilik asit gibi poliansature omega-3 yağ asitlerinin prostaglandin endoperoksid sentetazın kompetatif inhibtörleri gibi rol oynayarak tümör gelişimini inhibe ettiklerini göstermişlerdir L-14.
Bu etkilerin büyük çoğunluğu; dienoik prostaglandinler (PGE2, PGI2), tromboksan A2 ve LTB4 gibi tetraenoik lökotrienler gibi AA metabolitlerinin üretimindeki azalmayı içeren makrofaj eikosanoid üretimindeki değişikliklere sekonderdir B-36. Ek olarak, sağlıklı gönüllülerde omega-3 yağ asitlerinin diyete eklenmesi ile TNF, IL-1 alfa, IL-1 beta nın kan monositlerinde üretiminin azaldığı gösterilmiştir E-8, D-23.
Diyette, omega-6 yağ asitlerinin yerine omega-3 ün konması; metabolik olarak daha az aktif trienoik PG ler ve Pentaenoik LT lerin üretimindeki artış kadar, tromboksan A2 ve potent dienoik PG ler ve tetraenoik LT lerin makrofajlarda üretimi belirgin olarak artar B-40, G-24, M-47, M-48, M-49.
İmmün sistem üzerindeki etkin fonksiyonları omega-6 ile 3 arasında üretilen eicosanoid in dengesine bağlıdır. Eicosanoidler, hücresel ve humoral immüniteyi etkileyen (involving) bir çok olayı modüle ederler ve tüm immün hücrelerde, özellikle makrofaj ve monositlerde çeşitli miktarlarda sentez edilebilirler.Omega-6 yağ içeriği yüksek diyet, PG E2 sentezini artırdığı için mitogenezin inhibisyonu ile T hücre proliferasyon inhibisyonu ile immün fonksiyonları inhibe eder C-22.
n-6 yağ asitlerinin immünolojik etkileri: Eikosanoidler, lokal mediotörler olmasına rağmen büyük fizyolojik ve patofizyolojik öneme sahiptirler S-28.
Tüm immünocompetent hücreler PUFA lerinden eikosanoidleri sentez edebilme yeteneğine sahiptirler. Bununla birlikte, immün sistem hücrelerinden monositler ve makrofajlar da eikosanoid metabolizması çok önemlidir K-26. Bilindiği gibi, onların membranlarda bulunmaları büyük oranda diyetteki yağ desteği tarafından fakat aynı zamanda hepatik delta-6 desatüraz gibi diğer faktörler tarafından belirlenir. İntrasellüler düzeyde salgılanan PUFA nın miktarı eikosanoid sentezinin hızı kadar, yağ asit eksikliği yoksa fosfolipazların aktivitesi tarafından belirlenir P-16, C-46.
İstirahatte nörohümoral ve immünolojik regülasyon ile n-6 yağ asitlerinin incorporation u hücresel defense sisteminin işlev görmesi için optimum şartlar sağlaması olasıdır S-28. Özellikle PGE2 ve LTB4 ün fizyolojik konsantrasyonları sitokinlerin üretimi için ve böylece hücresel defansın işlevi için önemi belirlenmiştir R-14. cGMP ve cAMP eikosanoidler tarafından aracılık edilen bir çok etkinin düzenlenmesi için ikincil messenger lardır R-14. Hipermetabolizmada stresörler tarafından uyarımı takiben fosfolipazların aktivasyonu vardır ve böylece PGE2 formasyonundaki artma kadar AA nın salınımı da artar. PGE2 nin yüksek lokal konsantrasyonları cAMP nin formasyonu yoluyla TNF ya da İL-1 gibi sitokinlerin sentezinin inhibisyonunda rol oynar R-14, K-27. Diğer sitokinlerinde bu inhibisyondan etkilenmesi muhtemeldir H-17. Defense fonksiyonlarının supresyonu gibi T ve B hücrelerinin proliferasyonunda azalma ile sonuçlanır. Yüksek linoleik asit içeren mısır yağı ile beslenildiğinde, düşük linoleik asit içeren keten tohumu ya da coconut yağı ile beslenenlerden belirgin olarak PGE2 üretimi yüksek bulunmuştur. PGE2 üretimindeki azalmanın nedeni olarak siklooksijenaz yolunda n-3 yağ asitleri tarafından PGE2 nin sentezinin kompetetif inhibisyonu ileri sürülmektedir.
Humoral ve hücresel defansın artmış PGE2 sentezi yoluyla inhibe olduğunu destekleyen birçok deneysel ve hayvan çalışması vardır H-18, M-43, F-18. Aşırı derecede yüksek n-6 ansature yağ asitli diyetler hücresel defans üzerinde inhibisyon etkisi gösterirler K-26. Linoleik asitten zengin ve AA nın formasyonu yoluyla PGE2 formasyonunun prekürsörünü sağlayan mısır yağı ile beslenme; PHA, Con A ya da PWM tarafından uyarımı takiben lenfositlerin mitojen cevaplarını inhibe edebilir.
İmmün yanıt üzerine esansiyel yağ asit eksikliğinin etkileri:
Sistemik inflamatuar yanıt: Esansiyel yağ asit eksikliği; süperoksitlerin üretiminde azalma, nötrofil granülositlerin migrasyon ve adherence inde azalma, kemotaksis te azalma ve inflamatuar yanıtta azalma ile birliktedir G-19, P-17. Esansiyel yağ asitlerinin bulunmadığı diyetlerin muhtemelen bir antiflojistik etki gösterdiği ileri sürülmektedir. Ek olarak, endotoksin uygulamasını takiben mortalitede azalma olduğu rapor edilmiţtir L-17. Aksine, esansiyel yağ asitlerinin eksikliği durumları altında AA uygulaması endotoksine karşı direnç azalmasında rol oynar C-47.
Hücresel defans fonksiyonu: Esansiyel yağ asit eksikliğinde AA nın azalması temelinde PGE2 formasyonunun azalması nedeniyle defans sistem düzelir. Bu nedenle, esansiyel yağ asitlerinde akut eksiklik blastogenesis ve mitogenesis in geçici bir artışına neden olur ve hızlanmış graft rejeksiyon cevabı ile birarada olabilir K-28. Bununla birlikte, uzun süre esansiyel yağ asitlerinden yoksun diyetle beslenen hayvanlarda lokosit fonksiyonlarında bozulma rapor edilmiştir G-20. Belli ki, mevcut linoleik asit miktarı immün sistemin kritik bir belirtecidir, aşırı miktarları (PGE2 yoluyla feedback inhibisyon) ve çok düşük konsantasyonları (PGE2 ve LTB4 de eksiklik) defans fonksiyonlarını etkileyebilmektedir K-29, R-14. Hipermetabolizma sırasında glükoza bağlı hiperinsülineminin sonucunda ve antilipolizis tarafından endojen lipid mobilizasyonunun inhibisyonu ile birlikte lipidsiz parenteral beslenme alan kritik hastalarda esensiyal yağ asit eksikliğinden sıklıkla kötüleştirmektedir.
n-3 yağ asitlerinin immünolojik etkileri:
Hücresel defans fonksiyonu: Hipermetabolizmanın yokluğunda ve fosfolipaz sistemi aktive olmadığında PUFAs nin normal metabolizması vardır. Membran düzeyinde n-3 yağ asitlerinin düzeyinde artış PGE2 ve LTB4 ün formasyonunda azalma ile ve aynı zamanda PGE3 ve LTB4 gibi immünolojik etkinliği sınırlı eikosanoidlerin artmış sentezi ile biraradadır.
Klinik ve deneysel çalışmalarda elde edilen bulgular, seri-2 ve 4 eikosanoidlerin üretimindeki yetersizlikle açıklanan nedenlerden ötürü n-3 yağ asitlerinin uygulanması esnasında sitokin (IL-1, IL-6, TNF) formasyonunun azaldığını göstermiştir E-8, M-30, K-30, L-18, S-29, C-48. Balık yağının uzun süre kullanılmasının monositlerden TNF ve IL-1 in salınımını anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir E-8. Bu, PGE2 salınımında azalma ile aynı zamanda birlikte olmaktadır. n-3 PUFA nın parenteral uygulanması ile PMNL lerde LTB4 üretiminde azalma ki azalmış gecikmiş tip hipersensitivite ve killer cell aktivitenin supresyonu bildirilmiştir H-19. Daha sonraki çalışmalar hipermetabolizma yokluğunda hücresel defans fonksiyonları üzerinde n-3 yağ asitlerinin inhibe edici etkilerini göstermiţlerdir V-8, K-31, K-32.
Travma ve enfeksiyon artmış AA metabolizması ve artmış PGE salınımı ile birliktedir F-19. Bu hücresel defans fonksiyonlarının PGE2-mediated inhibisyonu ile sonuçlanır. n-6 yağ asitlerinin yüksek miktarlarda alınımı fosfolipazların aktivasyonu ile, PGE2 salınımında artma ile birliktedir J-12, G-21, G-22. Bu şartlar altında hücresel immün yanıt n-3 yağ asitleri uygulandığında seri-2 ve –4 eikosanoidlerin sentezinde ardarda azalma yoluyla bozulmaktadır.
n-3 yağ asitlerinin uygulanması sırasında fosfolipaz sisteminin uyarılması DHA ve EPA nın hücre içi salgılanmasını artırır ve böylece PGE3 üretiminde artışta rol oynar, oysa PGE2 nin formasyonu azalır. PGE2 sentezinin fizyolojik düzeylere azalmasını takiben muhtemelen sitokin (IL-1 ve 2 örneğin) sentezinde relatif bir artış vardır. Sonuçta, T ve B hücrelerin proliferasyonu n-6 uygulaması ile karşılaştırıldığında defans fonksiyonlarındaki düzelmeye benzer şekilde artmaktadır. n-3 yağ asitleri tarafından meydana getirilen PGE2 sentezinde azalma böylece stres durumlarında feedback inhibisyonu bozmaktadır. Bu iddia PGE3’ün PGE2 ile karşılaştırıldığında düşük bir immünosupressif etkinlik göstermesi bulguları ile desteklenmektedir M-44, N-5.
Hayvan deneylerinde hemorajik ţok ve volüm desteği ile stabilizasyonu takiben sitokin (IL-1 ve 2) üretiminde artma, makrofajlardan PGE2 salınımında azalma, ve önceden n-6 yağ asitlerini yerine n-3 ile beslenen hayvanlarda splenosit proliferasyonu ve antijen prezentasyonunun kapasitesinde düzelme gözlendiği bildirilmiştir E-10. İntraperitoneal olarak endotoksin enjekte edilmiş ve önceden n-3 yağ asitleri ile beslenmiş farelerde plasma TNF seviyelerinde artma bulunmuştur W-17. Klinik çalışmalarda, postoperatif dönemde n-3 yağ asitleri ile zenginleştirilmiţ enteral nütrisyon sırasında monositlerde TNF ve IL-6 üretiminde artış kadar PGE2 salınımında da bir azalma bulunmuştur D-22. Beslenme solüsyonları içerdikleri linoleik asid (n=6) ya da EPA (n-3) in armış miktarları ile karşılaştırıldıklarında n-3 yağ asitlerinin uygulanmasını takiben opsonizasyon index ve cell-mediated immünite üzerinde anlamlı bir artış bulmuşlardır A-11, S-30, H-20.
Sistemik inflamatuar yanıt: n-3 yağ asitleri hücresel defans fonksiyonlarına ek olarak aynı zamanda inflamatuar yanıtta azalmaya neden olurlar. n-3 PUFA nin antienflamatuar karakterini gösteren çeşitli çalışmalar vardır. Bunun altında yatan temel neden n-3 ve n-6 PUFA inden türeyen lökotrienlerin farklı etkinlikleri ile açıklanmaktadır.
n-3 yağ asitlerinin uygulanması esnasında, seri-5 lökotrienlerin düşük konsantrasyonları ile karşılaştırıldığında seri-4 lökotrienlerde kesin bir azalma meydana gelir. Seri-5 lökotrienlerin özellikle de LTB5 seri-4 lökotrienlerden daha düşük immünolojik etkinliğe sahip olduğu kabul edilmektedir F-20, H-17. n-3 PUFAs lipoksijenaz yoluyla LTE4, LTC4 ve LTB4 ün sentezinde azalmada rol oynadığından ve seri-5 lökotrienlerin üretimini desteklediğinden bu; granülosit ve makrofajların kemotaksisinde azalma, düşük natürel killer cell aktivite ve azalmış damar geçirgenliği ile sonuçlanır.
Esansiyel yağ asitleri vücutta sentez edilemez sadece diyet ile alınabilir. Ana yağ asitleri linoleik asit ve alfa-linoleik asittir ve gıdalarda bol miktarda bulunur. Absorbe edildikten sonra bir seri reaksiyona uğrarlar, önemli bir basamak 6-desatüraz enzim kompleksi tarafından linoleik asidin gama linoleik aside çevrilmesidir. Daha ileri enzim-induced yapısal değişiklikler uzun zincir yağ asitlerini meydana getirirler ki prostaglandinler veya lökotrienlere dönüşebilirler ya da hücre zarının içine dahil olabilirler.
PUFA nın aynı zamanda, antijenler ya da mitojenler ile stimülasyondan sonra lenfosit membran bileşiminin değişimi ile ve diyet yağlarında değişiklikler ile lenfositlerin yağ asit içeriğindeki değişiklikler ile immün mekanizmaların regülasyonunda bir rol oynadığı sanılmaktadır E-12. Membran lipid bileşimindeki değişiklikler enzim aktivitelerinde, membran fluidity ve reseptör expressionu nda ve böylece lenfositlerin fonksiyonunda değişikliklere yol açar E-12. Hayvan sepsis modellerinde PUFA nın rolünü araştıran çoğu deneysel çalışmada immün sistem üzerinde yararlı etkileri bildirilmiştir C-58. PUFA selektif olarak makrofaj ve T hücrelerinin sitotoksisitesini artırır, antitümör bir aktiviteye sahiptir.
Aminoasitler ve immünite
Aminoasitler arasında arjinin,glutamin ve branced-chain aminoacids (BCAA) immün fonksiyonların desteklenmesinde çok önemlidir H-30. BCAA lerin tüm vücut protein ve albumin sentezini düzelttiği gösterilmiştir. Hastalıklara akut faz cevabı esnasında BCAA ler akut faz proteinlerinin sentezinin substratı ve glukoneogenes için gereklidir.İskelet kası bu aminoasitlerin kaynağıdır ve bu yüzden kaslarda erime meydana gelir. Parenteral ve enteral diyetlerin çoğunun içeriği BCAA lar gibi protein kaynaklarının %18-22 sinden oluşmaktadır. Böylece beslenme solüsyonlarında BCAA’ların sağlanması ile sadece enerji kaynağı sağlanmaz ama immün reaksiyonlarda proteinlerin sentezine yardımcı olur.
ARJİNİN
Arjinin bir yarı-sentetik, dibazik esansiyel aminoasittir. Normalde vücutta yeterli miktarda arjinin sentez edilebilmesine karşın, bazı metabolik stres şartları altında, optimal büyüme için diyette arjinin zorunludur V-2. Travma ve injuriden sonra, yara iyileşmesindeki düzelme ve nitrojen kayıplarının azalmasında oynadıkları yararlı rolden dolayı diyette arjinine gereksinim vardır B-6.
Metabolik Proçeslerde Arjininin Rolü
• Protein sentezi için gereklidir
• Nitrojenin transport, depolanma ve ekskrasyonu için kaynaktır
• Etkili bir hormon salgılama uyarıcısıdır (hormone secretagogue)
• Poliaminler ve kreatinin sentezi için gereklidir
• Üre sentezi yolu ile amonyak intoksikasyonuna karşı korur
Thymotrofik aktivite
Arjinin diyetten alınır ve karaciğer ve böbreğin üre siklik enzimleri ile endojen olarak sentez edilir. Karaciğerde arjinaz aktivitesi çok yüksek olduğu için çok az arjinaz salgılanır. Bununla birlikte, böbrekte arjinaz aktivitesi çok düşüktür. Arjinin barsaklardan sodyuma bağlı ve substrat spesifik bir aktif transport sistemi ile absorbe edilir V-2.
L-arjininin etki mekanizması belirsiz olarak kalmaktadır. L-arjininin poliamin sentezi P-25 (hücre turnover inde anahtar moleküldür) yoluyla ya da çeşitli hormonlar üzerinde sekrete ettirici etkileri F-27, W-26 ile etkisini gösterdiği gösterilmiştir. Örneğin L-arjinin timotrofik ve lenfokin etkileri olan growth hormonun salınımını artırır. Son zamanlarda, L-arjininin nitrik oksidin bir prekürsörü olduğu gösterilmiştir ki hücreler içinde adenozin 3’-5’ siklik monofosfata guanozin 3’-5’ siklik monofosfatın oranını değiştirdiği gösterilmiştir E-12, R-22, W-27. Bu lenfosit sitotoksisitesinin artırılmasında önemli olabilir. Nitrik oksit sentaz inhibitörleri ile in vitro NK ve LAK hücre aktivitesinin inhibisyonu gösterilmiştir B-61. L-argininin özellikle IL-2 olmak üzere sitokinlerin salgılanmasını artırdığı gösterilmiştir R-23.
Diyette arjinin desteği; makrofaj sitotoksisitesini ve spesifik sitolitik T hücre aktivitesini uyarmakta R-8 ve nitrojen-stimulated lenfosit blastogenezi düzeltmektedir R-7.
Laboratuvar hayvan çalışmalarında, arjinin eklenmiş diyetlerin hücresel immünite üzerinde; timus boyutlarında artma, alloantijen ve mitojene lenfosit proliferasyonunda artma, tümör hücrelerinin natüral killer ve makrofaj hücre lizisinin artırılması ve artmış lenfosit İL-2 üretimi ve reseptör aktivitesi gibi yararlı etkileri gösterilmiştir B-7, K-10. Arjinin, bir hücresel messenger olan nitrik oksit için prekürsördür. Arjinin ile zenginleştirilmiş diyet ile beslenen ratlarda, bir intraperitoneal bulaşmadan sonra yaşam süresi kontrol grubuna göre daha uzun bulunmuştur N-4. Arjinin ile zenginleştirilmiş TPN çekal ligasyon ve puncture dan sonra ratlarda sörviyi uzatmıştır M-17.
Septik hastalarda plazma arjinin seviyeleri normal düzeylerinin %24 üne kadar azaldığı gösterilmiştir F-23. Plazma arjinin seviyeleri, hastalarda, cerrahi ve sepsisin şiddeti ile yüksek bir korelasyon gösterir F-24. Ciddi yanıklı çocuklarda plazma arjinin düzeyleri immün fonksiyon ve parametrelerle güçlü bir korelasyon gösterir A-19.
Peritonitli hayvanlarda arjinin uygulamasını takiben plazma arjinin seviyelerinde artma olmadığı bildirilmiştir. Bu septik hayvanlarda arjininin hızlı degradasyonu veya bozulmuş intestinal emilimini gösterir M-17.
Enteral diyete arjinin eklenmesi postoperatif kanserli hastalarda mitogen-stimulated lenfosit blastogenezini iyileştirmektedir D-1. IL-2 üretimi ve T hücreleri üzerindeki IL-2 reseptör aktivitesinin up-regülasyonundaki artma olduğu bildirilmiştir R-8.
Arjinin yara iyileşmesi ve anabolizmayı düzelttiğinden cerrahi hastaların bazı subgruplarının immünolojik ve nütrisyonel desteğinde arjinin eklenmesinin kesin bir potansiyel rolü vardır R-8. Enteral olarak, komple bir nütrisyone diyet ile uygulanan arjinin major GI cerrahi ile birlikte olan katabolik ve immünosupresif sonuçları azalttığı bildirilmiştir D-1. Arjininin immün modüle edici etkisi yanıklı hayvan modellerinde sörvide artma ve gecikmiş hipersensitivite yanıtlarında düzelme şeklinde gösterilmiştir S-5. Arjinin eklenmiş enteral gıdalarla beslenen hastalarda, concanavalin A ve fitohemaglütinin’e T lenfosit aktivasyonunda artma ve ortalama CD4 fenotipde artma gözlenmiştir. Buna göre arjinin eklenmesi, cerrahi ve hastalığın metabolik stresi tarafından bozulmuş hücresel immüniteli hastalarda immün sistemin etkinliği artmaktadır D-1.
L-arjinin in NK cell üzerinde direkt bir etkiye sahiptir, invitro sitotoksisite de artma ile gösterilmiştir P-18. İnvivo arjinin –kemik iliğinden bu hücrelerin salınımı nedeniyle muhtemelen NK fenotipli hücrelerin sayısında artışa neden olur- kanda B hücrelerin sayısında arjinin alımından sonra yükselme olur.
L-arjinin ile diyetin desteklenmesi ile sağlıklı gönüllüler ve kanserli hastalarda kan lenfositlerinin NK ve LAK cell aktivitesinde belirgin artma olduğu bildirilmiştir P-18, B-60. Arjinin invitro tümör hedefine karşı sitotoksik fonksiyon için gereken tek aminoasittir H-22. Üç gün, 30 g oral arjinin verildiğinde dolaşan NK ve LAK cell lerin sayısında artış ve meme kanserli kadınlar P-18 ve sağlıklı gönüllülerde B-56 NK ve LAK cell sitotoksisitesinde artma olduğu bildirilmiştir.
GLUTAMİNE
Glutamin, parenteral solüsyonlarda normalde bulunmayan, vücutta sentez edilebilen L-21, bir non-esansiyel aminoasittir. Bununla birlikte, fizyolojik stress durumlarında kanda glutamin düzeyleri azalır ve bu aminoasit “fizyolojik duruma göre esansiyel” olabilir.
Glutamin, barsak mukoza hücreleri M-14, S-10, lenfositler ve monositlerin B-12,A-16 temel metabolik yakıtıdır. Sağlıklı kişilerde, barsak mukoza hücreleri, lümen içeriğinden glutamin üretebilirler S-14. İnce barsak, vücutta glutamin alınımı ve metabolizmasının ilk yeridir S-38. Stres durumlarında barsaklar tarafından glutamin alınımı hızlanır S-36. Enterositler, lümen içinden fırçamsı kenarlarla absorbsiyon ile ve aynı zamanda sistemik dolaşımdan glutamini alırlar. Enterositler glutamini hidroliz ile glutamat ve ammonia ya parçalayan glutaminazı yüksek konsantrasyonlarda içerirler. Glutamin eklenmiş enteral diyet; intraepitelyal lenfositlerin sayısında ve Lieberkuhn kriptlerinin mitoz hızında bir artış sağlar. Ayrıca, jejunal hücrelerin protein içeriğinde ki glutaminsiz diyet ile beslenen ratlarda bunda bir azalma olduğu bildirilmiştir, glutaminin bunu önlendiği gösterilmiştir H-11.
Glutamin metabolizmasının son ürünleri sistemik dolaşıma ulaşmadan önce karaciğer tarafından metabolize ya da ekstrakte edilirler ve portal dolaşım içine salgılanırlar S-39. İlk geçiş metabolizmasından dolayı enteral glutamin, parenteral glutaminden farklı bir dolaşan aminoasit profili meydana getirmektedir. Normal gönüllülerde Z-5 ya da yoğun bakım hastalarında J-13 glutaminin enteral yolla verilmesi ile plasma glutamin konsantrasyonlarında çok küçük değişiklikler gözlenmiştir. Parenteral glutamin uygulanması ile plasma glutamin düzeylerinde belirgin yükselme olmuţtur Z-3.
TPN solüsyonlarına glutamin eklenmesinin; solüsyonlarda stabilitesinin zayıf olması ve glutaminin ammonia ve glutamik asit gibi toksik metabolitleri bulunması gibi güçlükleri vardır L-22. Bununla birlikte, immün fonksiyonlar üzerinde eksojen glutaminin herhangi bir istenmeyen etkisi rapor edilmemiştir. Ek olarak, sağlıklı gönüllüler ya da hastalar arasında enteral veya parenteral glutamin verimesinde lenfositopeni, nötropeni, pansitopeni ya da allerjik, febril ya da septik komplikasyona rastlanmamıştır Z-5.
Glutamin, hızla çoğalan hücrelerde nükleotit ve protein sentezinin bir prekürsörü gibidir ve lenfosit metabolizmasında enejinin üretimi için önemli bir rol oynar B-48, A-20. Bu, major travma veya sepsiste hızla çoğalan lenfositler için özellikle önemlidir P-20. İskelet kaslarındaki hücre içi serbest glutamin bu koşullar altında immün sistemin hücreleri için glutamin sağlamak için tüketilir P-21.
Glutamin, büyük oranda lenfositler A-12 ve makrofajlar N-3 tarafından kullanılır, her ikisinin de oksidatif bir yakıtı ve DNA ve RNA sentezi için temel olan purin ve pirimidinin sentezi için ara üründür K-8. Lenfosit ve makrofaj proliferasyonu, kültür ortamında glutamin varlığına gereksinim gösterir S-16, P-7. Bu hücreler tarafından glutaminin kullanımının oranı, glutaminin dışarıdan alınımına bağlıymış gibi gözükmektedir. Bu yüzden, sepsis, travma ve stresten sonra görülen immün disfonksiyonların bir kısmının glutaminin eksikliği nedeniyle olması mümkündür. Septik ratlarda, glutaminle beslenmeden sonra makrofaj aktivitesinde ve lenfosit proliferasyonunda artma rapor edilmiţtir Y-2, K-9.
Glutamin kültüre makrofajlar tarafından IL-1in üretimi için gereklidir ve diğer proinflamatuar sitokinlerin salınımı için de gerekliymiş gibi görünmektedir W10. Bununla birlikte, glutamin indirekt bir etki ile proinflamatuar sitokin salınımında bir azalmaya aracılık eder. IL-8 salınımının glutamin eklenmiş grupta azaldığı, konvansiyonel TPN verilen grupta artmış olarak bulunduğu bildirilmiştir B-62. T hücre fonksiyonlarının düzelmesi, monosit proinflamatuar sitokin salınımının lenfosit-aracılı düzenlenmesini iyileştirir. Glutamin destekli TPN, periferik kan mononüklear hücrelerinden TNF ya da IL-6 salınımı üzerine belirgin bir etkisi olmamıştır B-62. Belki de uzak organ hasarının en önemli sorumlu sitokini IL-8 dir.
Antijenik stimülasyona yanıtta lenfosit fonksiyonları eksojen glutaminin sağlanmasına bağlıdır H-26. Lenfosit aktivasyonunun erken fazı eksojen glutamin yokluğunda bile meydana gelebilmesine rağmen (muhtemelen protein yıkımı yoluyla sağlanan endojen glutamin sonucunda), sonraki fazda eksojen glutamin gerekir. Bir çok çalışmalar T-hücre mitojenlere cevapta lenfosit proliferasyonunun hücrelere sağlanan glutaminin konsantrasyonuna bağlı olduğunu göstermiştir Y-3, A-12, S-16, G-27, P-7. Con-A ile uyarılmış fare dalak lenfositlerinin kültüründe IL-2 nin konsantrasyonunun glutamin konsantrasyonuna bağlı olduğu bulunmuştur, IL-2 üretiminin artırılması ile glutaminin lenfosit proliferasyonunu artırdığı gösterilmiştir Y-3.
Glutamin, barsak bariyer fonksiyonlarının korunması ile V-4 endotoxin ve sepsisin diğer mediatörlerinin translokasyonunu önleyebilir. Böylece T hücre supresyonu önlenir. Diğer bir olası mekanizma glutamin glutathione yoluyla hastalık ile birlikte olan T hücre süpresyonunu indirekt olarak önler. Glutatyon önemli bir antioksidandır ve sepsiste glutatyon doku konsantrasyonlarının arttığı bilinmektedir. Azalmış glutatyon konsantrasyonları hayvan modellerinde azalmış PHA cevapları ile birliktedir R-20 ve bu durumlarda glutaminin glutatyon konsantrasyonlarını düzelltiği gösterilmiştir H-24.
Glutamin, enterositler için önemli bir besindir ve glutamin içeren parenteral nutrisyonun, enflamatuar barsak hastalarında intestinal bariyer fonksiyonlarını koruduğu gösterilmiştir V-4. Bununla birlikte, glutamin destekli TPN nun infeksiyonların neden olduğu mortalite ve morbidite de azalma yaptığına ilişkin klinik bulgu yoktur. Ratlarda E.coli sepsisi enterik kriptik hücrelerde selektif bir hasara neden olur ve bu morfolojik değişiklikler glutaminin parenteral uygulanması ile kısmen önlenebilir Y-2. Glutamin ile zenginleştirilmiş TPN verilen aşırı stres altındaki ratlarda yaşam süresindeki artmaya neden olan hücresel immünitedeki düzelme olabilir S-40.
Ciddi hastalıklar sırasında kaslardan ve artmış istem nedeniyle plazma aminoasitlerinin tüketilmesi sonucu protein kaybı meydana gelebilir. Kas proteinlerinin kaybı, akut faz proteinlerinin üretimi için substrat ve esansiyel vücut proçesleri için yakıt sağlama gibi kısa süreli gereksinimleri karşılar. Örneğin, barsak ve immün sistem hücreleri içinde protein sentezi için kullanılan glutamin tamir proçesleri ve hepatik glikoneogenez için kullanılmak üzere tüketilir O-3.
Ciddi akut pankreatitli hastalarda glutaminin tüketimi ve nekrotik pankreas içinde ya da uzak yerlerde sepsisin gelişmesi hastanın sörvini olumsuz yönde etkilemektedir. Böyle hastalarda T hücre supresyonunun gelişmesinde glutamin tüketimi suçlanmaktadır. Glutamin ile destekli TPN (glisil-glutamin dipeptit) nin uygulanması ciddi akut pankreatitli hastalarda T hücre DNA sentezinde iyiye gitme eğilimi yaratmıştır B-62. Bununla birlikte, bu farkın konvansiyonel TPN solüsyonları ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bildirilmiştir. Glutamin ile desteklenmiş TPN, konvansiyonel TPN verilen grup ve preoperatif değerler ile karşılaştırıldığında elektif rezeksiyon yapılan kolorektal cerrahili hastalarda T hücre DNA sentezini belirgin olarak artırmıştır O-14.
Parenteral G uygulaması cerrahi sonrası kas protein sentezindeki azalmayı önlemesine rağmen H-23 eğer destek erkenden kesilirse hücre içi G yeniden düşer W-21. Yoğun bakım hastalarında ilk beş gün içinde diğer dokular tarafından tüketimi de artmış olduğundan glutaminin düşük plazma düzeylerinin yerine konması güçtür P-19, G-26. GI sistemden kaynaklanan infeksiyon ve tokseminin multipl organ yetmezliğinin gelişmesine neden olduğu kabul edilmektedir ve injüri veya sepsis sonrası protein katabolik yanıtta GI sistem merkezi bir rol oynamaktadır ve mukozanın bozulması ve atrofisi ile bu durum daha da kötüye gidebilmektedir W-7. Mukoza bütünlüğü glutaminin bulunabilirliğine bağlıdır ki glükozun varlığında bile enerji üretimi için bir substrat gibi kullanılır W-21. Glutamin eklenmiş parenteral beslenme enteral beslenme verilemeyen daha az ciddi yoğun bakım hastalarında intestinal permeabilitedeki anormalliği azaltabilir V-4. Çoğu hızla çoğalan hücreler gibi l-glutamin immün sistemin hücreleri tarafından yüksek oranda nükleik asit sentezinde kullanılır N-12, ve düşük plazma seviyeleri immünsupresyona neden olabilir P-7. Sepsis esnasında, bir major antioksidan olan glutatyonun üretimi için karaciğerin glutamin kullanımında artma meydana gelir. Oksidan hasarın hayvan modellerinde iv glutamin, karaciğer H-24 ve intestinal mukozayı H-25 glutatyon depolanmasından korumaktadır. Doku bütünlüğünün sağlanması ile özellikle GI sistemin ve immün sistemin düzelmesiyle, glutamin iyileşmeyi hızlandırır O-12.
Postoperatif olarak glutaminle zenginleţtirilmiţ TPN verilen hastalarda daha az kas katabolizması gözlenir ve nitrojen balansı standard TPN verilen grupla karşılaştırıldığında daha iyidir H-23.
İnsanlarda, glutaminle zenginleştirilmiş TPN, kemik iliği transplantasyonundan sonra immün fonksiyonları korumakta ve enfeksiyöz epizotların sıklığını azaltmakta ve hastanede kalış süresini kısaltmaktadır Z-3.
ALBUMİN
Albümin sentezinin düzenlenmesinin hastanın beslenme durumuna duyarlı olduğu gösterilmiştir S-41, S-42. Bununla birlikte, serum albümin konsantrasyonlarının saptanması, destek beslenme rejimlerinin etkinliğinin duyarlı bir indeksi olmamaktadır. Çünkü, sıvı kompartumanlarındaki değişiklikler (özellikle ekstrasellüler boşlukta) protein sentez ve yıkım oranındaki değişiklikleri maskeleyebilmektedir.
Nütrisyonel beslenme sırasında ekstrasellüler sıvı sıklıkla artmaktadır B-49, D-24, E-7. Ekstrasellüler sıvının bu relatif ekspansiyonu albümin sentezinde azalma ile birliktedir ve serum albümin seviyelerinde belirgin azalmaya neden olur.
GLİKOZ
TPN solüsyonlarında bulunan dextroz hiperglisemiye neden olabilir. Hiperglisemi immün fonksiyonlarda bozulma yapabilir H-14, B-34. Glisemi, insülin ile 150 mg/dl ya da altında tutulursa PMNL fonksiyonlarında bozulma görülmez M-36. Yüksek glikoz konsantrasyonları ile hatta kısa süre maruz kalma ile bile immünglobülinler tarafından kompleman fiksasyonda belirgin azalma meydana geldiği gösterilmiştir H-14. Bir deneysel rat modelinde kısa süre maruz kalınan hipergliseminin dolaşımdaki immünglobülinlerin nonenzimatik glikozilasyonuna ve sonuçta immünglobülinlerin inaktivasyonu neden olduğu bildirilmiştir B-34. İmmünglobülinlerin inaktivasyonu antijenlerin opsonizasyonunu bozar ve bu da opsonised makrofaj fagositozunda azalma yapabilir.
Dikkatli diyet ve farmakolojik kontrole rağmen diyabetiklerde intermitan olarak hiperglisemi atakları meydana gelir. Travmatik injuri (özellikle yanık), sepsis ve stres; ACTH, kortizol, epinefrin, ve norepinefrin sagılanmasını uyarır. Bu endojen hormonlar eksojen uygulanan steroidler gibi glikoneojenez, glikojenoliz ve lipolizis de artmaya neden olur ve sonuçta hiperglisemi ile sonuçlanır. Benzer şekilde, yüksek glikoz seviyelerinde ayrıca hücresel düzeyde primer insülin rezistansına eğilim vardır. Lökositlerden salgılanan ve inflamasyonda tetiği çeken interlökinler de ayrıca glikoneojenezi stimüle ederler K-22. Glikoz intoleransı ve hiperglisemi; infantlarda, yaşlılarda ve malnütrisyonlu hastalarda sıktır D-21. Bu grup hastaların her biri enfeksiyonların gelişmesine özellikle dayanıksızdırlar.
RNA
Nükleotitler sadece RNA ve DNA nın esansiyel komponentleri değil aynı zamanda immün cevapların önemli bir regülatörüdürler. Diyette nükleotidin kısıtlandığı hayvan çalışmalarında hücresel immünitede bir bozulma, T cell mitojenlerine lenfositlerin cevabında bir azalma, gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonlarında bir azalma ve IL-2 nin üretiminde bir azalma ile sonuçlanmıştır V-9, V-10. Protein kısıtlanan hayvanlarda bozulan immünolojik competence ve immün yanıtlar RNA lı desteğin sağlanması ile düzelmiştir P-22. Sentetik poliribonükleotitler (örneğin poliadenilik-poliuridilik asitler) gama interferonun salınımında artma ve NK hücre aktivitesinde stimülasyon yaparlar Y-5, I-2.
Diyette RNA’nın bulunması, normal immün fonksiyonların sürdürülmesinde gereklidir. Nükleotitler protein sentezini artırır ve bir çok T cell mediated immün yanıtın düzenlenmesinde rol oynarlar C-35. Bir deneysel hayvan modelinde RNA’nın uygulanmasıyla konakçı immün yanıtları ve septik durumda sörvide belirgin olarak düzelme meydana geldiği, oysa nükleotitlerden arındırılmış bir diyetin IL-2 üretiminde azalma, cell-mediated immünitede azalma, allograft rejeksiyonunda azalma ve enfeksiyonlara dirençte azalma ile sonuçlandığı bildirilmiştir F-10. RNA’nın diyete eklenmesi aynı zamanda lenfositlerin matürasyonunun artırılmasında temel gibi gözükmektedir F10. Diyete RNA eklenmesi, yoğun bakım hastalarında infeksiyöz komplikasyonları önlemektedir H-8.
Diyetteki RNA, özellikle uracil, lenfositlerin normal matürisyonel geliţimi için temelmiş gibi görünmektedir. Altı hafta purinsiz diyet verilen deney hayvanlarında güçlü immünsupresyon gelişmektedir R-17, F-10.
Hızlı çoğalan dokular, özellikle lenfoid hücreler ve intestinal epitel RNA ve DNA nın sentezi için pirimidin ve pürinlere gereksinim duyar. Kritik hastalıklar esnasında karaciğer fonksiyonlarında bozulma büyük oranda nükleotitlerin eksojen kaynağına bağlıdır. Hastalıklar esnasında eksojen nükleotitler cell-mediated immünitenin korunmasında esansiyeldirler H-30.
NİTROJEN BALANSI
Karbohidrat ve yağların deplete hastalarda B-50, E-11, J-14, S-43, S-44, S-45, T-12 ve akut hastalarda L-23, W-23 potasyum replesyonu ya da nitrojen üzerinde etkileri karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaların bazılarının sonuçları göstermiştir ki yağlar karbohidratlar kadar bile değil hatta potasyum ve nitrojen dengesinin korunmasında herhangi bir etkiye sahip değildir L-23, S-43, S-44, S-45, T-12, W-23, oysa diğer çalışmaların sonuçları göstermiştir ki lipid ve karbohidrat nitrojen balansının B-50, E-11, J-14, M-52 düzeltilmesinde eţit derece de etkilidir.
Enteral beslenme aort cerrahisi sonrası negatif nitrojen balansının azaltılmasında TPN kadar effektif olabilir F-26.
