1788 yılında Cawley aşırı zayıflama ve diabet nedeniyle ölmüş genç bir erkek hastanın yapılan postmortem incelemesinde pankreasta multipl taş tespit etti. Bu zamandan beri son iki yüzyılda literatürde bu hastalıktan ölümlere dair birçok vaka yayınlanmış olmasına rağmen, hala kronik pankreatit patogenezi net olarak bilinmeyen, klinik gidişi önceden fazla belirli olmayan ve tedavisi net olmayan bir hastalık olmaya devam etmektedir.
Kronik pankreatit pankreasta ilerleyici ve geri dönüşümsüz değişiklikler sonucunda, pankreasın hem endokrin hem de ekzokrin fonksiyonlarında değişiklikler olması ile karakterize enflamatuar bir hastalıktır. Akut ve kronik pankreatit birbirinden yapısal ve fonksiyonel kriterlere göre ayrılmaktadır. Akut pankreatitte, bez ataktan önce normal olup atak geçtikten sonra düzelmesine karşın, kronik pankreatitte, bez ataktan önce veya sonra veya her ikisinde birden anormaldir. Klinik zemine dayanarak akut ve kronik pankreatitn ayırt edilmesi güç olabilir. Kronik pankreatitli hastalar sıklıkla akut pankreatitten klinik ve biyokimyasal olarak ayırt edilemeyen karın ağrısı epizodları geçirebilirler.
Patoloji:
Kronik pankreatitli hastalarda pankreastaki morfolojik değüişiklikler arasında fibrozis, enflamasyon ve ekzokrin dokudaki kayba ( glandüler atrofi ) ilaveten değişen derecelerde ödem, akut enflamasyon ve nekroz yer almaktadır. Bu lezyonlar ekzokrin parankimin içinde olup, miktarı hastalığın evresine göre değişmektedir. Fibrozis periduktal, intralobüler veya perilobüler ( interlobüler ) olabilir. Enflamatuar infiltratta lenfosit, plazma hücresi, makrofaj, nadiren de polimorflar bulunur. Glandüler lobül ve asini yapısı bozulmuştur, ancak lobüller hastalığın ileri evresine kadar korunur. Pankreatik kanal ve dalları genellikle dilate ve düzensizdir, duktusların içinde protein plakları, kalsifikasyonlar görülebilir. Kistik oluşumlar bulunabilir. Tutulan duktusları döşeyen epitelde hiperplazi, metaplazi veya atrofi olabilir. Sonuçta, ekzokrin pankreasta irreversibl skarlaşma şeklinde değişiklikler meydana gelir, endokrin adacıklar ise daha dirençlidirler. Kronik pankreatitli hastalarda pankreas disfonksiyonuna ait bulgu ve semptomlar meydana gelmeden çok önce irreversibl yapısal değişiklikler bulunabilmektedir.
Sınıflandırma:
Kronik pankreatit ile ilgili olarak çok çeşitli sınıflandırmalar yapılmıştır. Bunlardan biri Marsilya sınıflandırması olup, özellikle histopatolojik değişiklikleri temel almıştır: ekzokrin parankim kaybı, düzensiz skleroz, değişik düzeylerde enflematuar infiltrasyon, kanallarda dilatasyon, protein plakları ve pankreas taşları. Ancak, klinik uygulmalarda kronik pankreatiti tanımlamada bu histopatolojik değerlendirmenin yapılmasındaki güçlük, ayrıca kronik pankreatittekine benzer morfolojik değişikliklerin çoğunun cidddi akut pankreatitli hastalarda da görülmüş olması ve 40 yaş üzerindeki birçok asemptomatik kişide de yaşa bağlı olarak benzer değişikliklerin görülmüş olması nedeniyle bu sınıflandırma kabul görmemiştir.
Diğer sınıflandırma ise, pankreas duktus anormalliklerini yansıtan Cambridge sınıflandırmalarıdır. İkinci 1984 Marsilya sınıflandırması ise, akut - kronik ve obstrüktif olarak ayırmış, diğer tiplerden obstrüktif kronik pankreatitleri obstrüksiyonun ortadan kaldırılmasını takiben yapısal ve fonksiyonel olarak düzelme sağlanabilmesi açısından ayırt etmiştir.
Etyoloji:
Çoğu hastada kronik pankreatit klinik olarak sessiz seyretmektedir. Açıklanamayan karın ağrısı olan birçok hastada ise henüz tanı konulmamış kronik pankreatit bulunabilir. Bu nedenle hastalığın gerçek prevalansı bilinmemekte ise de % 0.04-5 olduğu tahmin edilmektedir. Alkol, kronik pankreatit nedenlerinin % 70-80’ini oluşturmaktadır; geri kalanlar ise idyopatik ( % 10-20 ) veya diğer nedenlere ( % 5-10 ) aittir.
Alkol:
Etanol kronik pankreatitin bilinen en önemli sebebidir. Endüstrileşmiş batı ülkelerinde alkolizm kronik kalsifik pankreas hastalığının sebebi olarak görülmektedir. 1788’de Cawle, diabetik ve aşırı zayıflama nedeniyle ölmüş genç bir erkek hastanın pankreasının taşlarla dolu olduğunu görmüş, 1878’de Friedreich, alkole bağlı kronik pankreatitte “ alkolik pankreası” terimini kullanmıştır.
Alkolün tipi ( bira, şarap veya diğer içecekler ) ve tüketim biçimi ( her gün veya toplantılarda ) önemli faktör olarak görülmemektedir. Kronik pankreatit riski tüketilen alkol miktarı ve süreyle orantılı olarak artmaktadır. Kronik pankreatitin klinik olarak ortaya çıkması için, 10-15 yıldan daha uzun bir süre boyunca ve günde 150-200 ml distile alkol alımı ( etanol oranı % 40’dan fazla ) gerekmektedir. Kronik pankreatit alkol alımının kesilmesini takiben bile ilerleyebilmektedir. Kişilerin alkole karşı duyarlılığının değişmesi nedeniyle küçük miktardaki alkolün “ güvenilir “ olduğunu söylemek güçtür. Hatta, idyopatik pankreatit olarak adlandırılanların kimisi bile duyarlı kişilerde alkolik pankreatit olabilir.
Mamafiğ, ağır içicilerin sadece % 5-10’unda pankreatit gelişmektedir. Alkolik pankreatitin gelişmesinden sorumlu olan genetik veya nütrisyonel faktörler bilinmemektedir. Durbec ve arkadaşları, protein ve yağ içeriği fazla bir diyetin kronik pankreatite zemin hazırlayabileceğini bildirmişken, diğer araştırıcılar bunu çok fazla doğrulamamaktadırlar. Diyette selenyum ve çinko gibi eser elementlerin azlığı, antioksidan enzim üretiminde azalmaya neden olarak pankreasın hasarlanmasına zemin hazırlayabilmektedir.
Etanolün kronik pankreatit yapma mekanizması hala bilinmemekte olup çelişkilidir. Sarles ve arkadaşları, etanolün solübl olmayan pankreatik protein sekresyonuna neden olarak pankreas kanalları içinde kalsifiye protein plaklarına neden olduğunu öne sürmüşlerdir. Asiner kanallardaki tıkanma pankreatik enzimlerin hücre içinde salınmasını aktive ederek bezde hasara neden olmaktadır.
Diğer bir teori de sitokrom p 450 sisteminin uygunsuz aktivasyonunun oksidatif stresi ve pankreastaki hücre hasarını arttırdığı yolundadır.
İdyopatik:
Gizli alkol alımı ve az miktardaki alkolle bile hipersensitivite gelişmiş olması bu tanıda önemli faktörlerdendir. Önceden geçirilmiş travma gibi diğer pankreatit nedenlerinin tanınamaması sonucu bu hastalarda “ idyopatik “olarak yanlış tanı konulabilir.
Mamafiğ, epidemiyolojik çalışmalar idyopatik kronik pankreatitn alkolik pankreatitten farklı bir tip olduğunu göstermektedir. Hastalığın ortaya çıkışında bimodal bir yaş dağılımı söz konusudur: jüvenil tip 10-20 yaşlar arasında başlarken, senil tip 50-60 yaşlar arasında başlar. Kadın/erkek tutulumu hemen hemen eşittir; endokrin ve ekzokrin yetersizlik gelişimi ise yavaştır. Genç yaş grubundaki hastalarda kalsifikasyonlar, ciddi ağrı atakları, ekzokrin yetersizlik ve diabetes mellitusa rastlanırken, ileri yaş grubunda ise ağrı sık değildir.
Bazı erişkin idyopatik kronik pankreatitli hastalarda kistik fibrozis transmembran taşıma düzenleyici gende mutasyon tarif edilmiştir. Etkilenen hastalardan hiçbirisinde kistik fibrozis tespit edilmemiştir. Bu gen mutasyonunun anlamı -herediter pankreatitte tarif edilen gen değildir- hala bilinmemektedir.
Endoskopik manometreyle yapılan ölçüm sonucu pankreastaki kanallarda artmış olan basınç nedeniyle bazı araştırıcılar “ duktal hipertansiyon” un etyolojik bir faktör olabileceği konusunda görüş ileri sürmektedirler. Oddi sfinkterinin disfonksiyonuyla kronik pankreatit arasındaki ilişki çelişkilidir. Mamafiğ, Tarnasky ve arkadaşları Oddi sfinkteri disfonksiyonu olan hastaların normal fonksiyon olanlara göre dört kat kronik pankreatit gelişme riskinin arttığını göstermişlerdir.
Heredite:
A.B.D’deki herediter pankreatitli çocukların çoğunun kuzey Avrupa ülkelerinden gelen beyaz göçmen çocuklar olduğu görülmüştür. Az sayıdaki ailede kronik pankreatit %80 oranında otozomal dominant geçiş göstermektedir. Bu hastaların % 80’den fazlasında 20 yaşından önce klinik hastalık başlar ve genellikle güçlü bir aile hikayesi vardır. 7 numaralı kromozomun katyonik tripsinojen genindeki nokta mutasyonu birçok herediter pankreatitli ailede bildirilmiştir. Mutasyon, tripsin inaktivasyon mekanizması yoluyla aktif tripsinin pankreası otodijesyonuna neden olur. Kronik pankreatitli olguların azında bu gen defekti görülmektedir. Bu gen defektinin keşfi bazı pankreatit tiplerinin tedavisinde gen tedavisinin faydalı olabileceği sonucuna götürmektedir.
Çocukluk döneminde insidansı yükek olan kronik pankreatitli hastaların pankreas kanserine yakalanma şanslarının fazla olduğu da bildirilmiştir.
Herediter pankreatitin tedavisi kronik pankreatitin diğer nedenlerinden farklılık gösterir, zira hastalık hayatın erken döneminde başlayıp erken erişkinlik döneminde endokrin ve ekzokrin yetmezlikle sonuçlanmaktadır.
Tropikal:
Tropik Afrika ve daha çok da Asya’da tropikal pankreatit kronik pankreatitin en sık nedenidir. Özellikle çocuklar etkilenirler ve ergenlik döneminde endokrin ve ekzokrin yetmezliğe, diabetes mellitusa ve erken erişkin döneminde ise ölüme neden olmaktadır. Alkole bağlı pankreatitin aksine ağrı başlıca özelliği değildir. Etyolojisi bilinmemekle birlikte malnütrisyon önemli bir predispozan faktördür. Son olarak, kassava meyvasının tropikal pankreatit gelişmesinden sorumlu olabileceği bildirilmiştir. Kassava mide asidiyle karşılaştığı zaman siyanojenlere dönüşen bazı toksik glikozidler içermektedir. Siyanojenler bazı antioksidan enzimleri inhibe ettiğinden, kassava yenilmesinin toksik etkili serbest radikallerin oluşumuna neden olacağı ileri sürülmektedir.
Obstrüktif:
Obstrüktif kronik pankreatitin farklı bir form olduğu düşünülmektedir. Pankreas kanalındaki dilatasyon darlık, taş veya tümöre bağlı olmaktadır. Kronik pankreatitin histolojik anormallikleri - mononükleer hücre infiltrasyonuyla birlikte periduktal ve perilober fibrozis ve asiner parankimin diffüz atrofisi - obstrüksiyon kaldırılsa bile ilerlemektedir.
İntraduktal taş oluşumu özellikle alkolik pankreatitli hastalarda sıktır, ancak bu taşların oluşum mekanizmaları kesin olarak belli değildir.
Hiperparatiroidizm:
Hiperparatiroidizmli hastaların % 10-15’inde pankreatit gelişir. Serum kalsiyum konsantrasyonlarının rutin ölçümü ile hiperparatiroidizm tanısı erken olarak konulabilir, buna bağlı gelişen pankreatit ise nadiren kroniktir. Kalsiyumun duktus içinde presipitasyonu veya pankreatik enzim stimülasyonu patogenezde sorumlu tutulmaktadır.
Travma:
Batınının delici veya kör travmaları sonucunda pankreasta hasar meydana gelebilir. Ana safra kanalının tamamen hasarlanması sonucunda sızan pankreas salgısı asit veya sıvı toplanmalarına neden olabilir ancak, daha hafif travmalar aylarca veya yıllarca tanınmadan kalabilir. Ana safra kanalındaki hasarlanma genellikle cerrahi yolla tamir gerektirir. Bazı pankreatik fistül olgularında, stent konulması veya nazopankreatik drenaj gibi endopankreatik tedavi yöntemleri etkili olabilir.
Pankreas divisum:
Pankreas divisuma Avrupa kökenlilerin % 7-8’inde rastlanırken Afrika kökenli Amerikalılarda ve Asyalılarda daha nadir rastlanmaktadır. Mevcut olan konjenital anomali, pankreası oluşturacak primitif yapıdaki baş ve gövde kısımlarını oluşturacak olan iki goncanın füzyonunda defekt olmasıdır. Pankreas divisum papilla altı hizasında pankres sıvısına karşı rölatif bir obstrüksiyon meydana getirerek pankreatite neden olmaktadır. Genellikle obstrüksiyona bağlı gelişen kronik pankreatitte pankretik kanalda dilatasyon ve ekzokrin yetersizlik vardır. Duktus içinde plak veya taş ise nadirdir. Meydana gelen değişikliklerin çoğu obstrüksiyon ortadan kaldırılırsa gerileyebilir. Mamafiğ, pankreas divisumlu kişilerin sadece küçük bir yüzdesinde pankreatit meydana gelir, bu nedenle pankreas divisumun pankreatit gelişimi için gerçek bir risk faktörü olup olmadığı konusunda çelişki bulunmaktadır.
Minor duodenal papilladan dolan dorsal pankreatik kanal, pankreas ekzokrin sekresyonunun çoğunu drene eder. Minor papilladan yetersiz drenaja bağlı olarak meydana gelen duktal hipertansiyonun kronik pankreatite neden olduğu söylenmiştir. Mamafiğ, bu hipotezi doğrulayacak veriler yetersizdir. Drenajın bozulduğu bir hastada cerrahi veya endoskopik drenaj yöntemleri ağrıyı azaltabilmektedir. Pankreas divisumlu hastalarda endoskopik minor papillotomiye en iyi cevap sık akut pankreatit atakları geçirenlerde alınmaktadır. Minor papillotomiden ağrılı kronik pankreatit veya pankreas divisumlu hastaların üçte biri fayda görmektedir; ancak pankreatit olmaksızın ağrısı olan hastalarda ise hiçbir düzelme görülmemektedir.
1 - antitripsin eksikliği:
1970’lerde yapılan iki çalışmada, kronik pankreatitli hastalarda nötrofil lizozomal elastaz inhibitörü olan 1 - antitripsinin serumda düşük konsantrasyonda bulunduğu gösterilmiştir. Çoğu hastanın alkole bağlı kronik pankreatitli olmasına rağmen, 1 - antitripsinin serumda düţük konsantrasyonda olması ve MZ fenotipinin artmış sıklığı, bu karaciğer glikoproteininin eksikliğinin kronik pankreatite zemin hazırlayabileceğini düşündürtmüştür.
Kronik pankreatite neden olan diğer nadir sebepler ise, hemakromatozis, hiperlipoproteinemi ve pankreas karsinomudur.
Patogenez:
Kronik pankreatitin oluşumuna ilişkin birçok patofizyolojik mekanizma ileri sürülmüştür. Bunlardan biri obstrüksiyon teorisidir. Asiner hücrelerden protein hipersekresyonuyla birlikte, duktus hücrelerinden bikarbonat veya sıvı sekresyonunda azalma olması kronik pankreatitin esas karakteristiğidir. İnterlobüler ve intralobüler kanallarda proteinin presipitasyonu sonucu oluşmuş olan plaklar erken bulgusunu oluşturur. Bu plakların endoskopik yolla çıkartılması pankreatitte geçici bir düzelmeye yol açar. Duktustaki plaklar başlangıçta retiküler bir ağ içindeki dejenere hücrelerden meydana gelirler. Daha sonra amorf bir materyelin eklenmesiyle laminar tarzda agregatlar oluştururlar. Plaklar, sindirim enzimleri, glikoprotein ve asidik mukopolisakkaridler olmak üzere birçok protein içerirler. Duktus plakları kronik pankreatitn her tipinde meydana gelebilir, ancak alkole bağlı veya tropikal (nütrisyonel) tiplerinde daha sıktır. Plaklarda kalsiyum karbonatın çökmesi sonucunda, duktus içinde taşlar meydana gelir. Pankreas taşları esas olarak kalsiyum karbonat, protein ve polisakkaridden meydana gelir. Tek veya multipl, küçük veya 1-2 cm çapa varan büyüklükte olabilirler. GeeVarghese’nin çalışmasında en büyük taş 4.5 cm uzunluğunda olarak verilmiştir. Taşın yüzeyi yerleşim yerine ve yan kanallara uzanmış olmasına göre değişir. Renkleri beyaz veya açık kahverengi, yüzeyi ise yumuşak kadifemsi olmayıp, yuvarlak, yumru gibidir. Cerrahi veya otopsi sonrasında çıkartılıp kuru bir alanda saklanıp ortadan kesit yapıldığında, in vivo ortamda içi protein yapıdaki sıvıyla dolu olan kaviteler görülür. Merkez kısmının (core) elektron mikroskobuyla bakıldığında çok ince lif ağından oluştuğu gözlenir. Dış yüzeyde ise, üzerinde küçük partiküller bulunan spiral yapıda bir kısım vardır. Bu partiküller, tam oluşmamış kalsit kristalleridir. Kalsiyum karbonat esas olark kalsitten, daha nadiren ise vaterit ve aragonitten oluşur. Langergren, kalsiyum ve hidroksiapatit karışımı olan taş da tespit etmiştir.
DC plazma emisyon spektroskopisi yöntemiyle Hindistan, İtalya ve A.B.D’deki hastaların pankreas taşları incelendiğinde kalsiyuma ilave olarak 17 element daha tespit edilmiştir: sodyum, potasyum, bakır, çinko,magnezyum, krom, baryum, alüminyum, silikon, titanyum, fosfor, vanadyum, manganez, demir, kobalt, nikel ve klorin. Ancak, farklı coğrafi bölgeden olmalarına rağmen, elemental yapılarında farklılık tespit edilmemiştir.
“Protein plağı” olarak adlandırılan taşın merkezi kısmı litogenezde esas sorumlu olan kısım olarak görülmüştür. Bu protein plağının demir, krom ve nikelden zengin olduğu, başka çalışmalarda da asid glikozaminoglikan, asid glikoprotein ve nötral glikoprotein içeriğinin bir hayli fazla olduğunu görmüşlerdir.
Pankreas sekresyonunda kalsiyum:
Kalsiyum amilaz molekülünün bütünleştirici bir parçasını oluşturmaktadır. Pankreas kanalında olduğu gibi alkali ortamda kalsiyum tuzları presipite olurlar. Kronik pankreatitli hastaların duodenum sıvılarındaki kalsiyum konsantrasyonu artmıştır. Kolesistokinin testi yapılan kronik pankreatitli hastalarda da CCK’e cevap olarak duodenal kalsiyum içeriklerinde artış tespit edilmiştir. Bu artışın nedeni ise bilinmemektedir.
Protein plağı ( taşın merkezi ):
1975 yılında Sarles ve ark. alkolik hastaların izlemi sırasında pankreas kanallarında protein presipitat veya plaklarının oluştuğunu, bunların kanalı tıkadığını ve daha sonra da kalsifiye olduklarını göstermişlerdi. İnsanlarda ve deneysel olarak da fare ve köpeklerde, uzun süreden beri alkol tüketiminin pankreas sıvısındaki proteinlerin presipitasyonunu hızlandırdığı gösterilmiştir. Kronik olarak etanol tüketimi protein konsantrasyonunda ve pankreas sekresyonunun vizkozitesinde artışa neden olmaktadır. Kronik kalsifiye pankreatitli hastaların pankreas sıvılarında protein presipitasyonunu arttıran laktoferrine de artmış oranda rastlanmıştır. Kronik pankreatitli hastaların pankreas sıvılarında enzimatik proteinlerden başka, serum proteinlerinin ( albümin, Ig A, Ig G, Ig M, -2 makroglobülin, ve transferrin ) de bulunduğu bilinmekte olduğundan, Sarles ve ark. hiperkonsantre pankreas sıvısı ortamında normal sekretuar proteinlerin presipite olarak obstrüksiyona neden olacakları hipotezini kurmuşlardı.
1979 yılında De Caro ve ark. normal ve patolojik pankreas sekresyonunda ve alkolik pankreatitteki pankreas taşının merkezinde pankreas taş proteinini ( PSP ) tanımladılar.
Pankreas taş proteini olan “ litostatin ” asiner hücrelerden sekrete edilen 14.000 daltonluk bir fosfoglikoproteindir, pankreas sıvısı presipitatlarında, duktus plaklarında ve taşlarda bol miktarda mevcuttur. PSP’nin normal pankreas sıvısındaki rolü, süpersatüre pankreas sıvısındaki kalsiyum karbonat kristal oluşumunu stabilize etmektir. Çoğu araştırıcı kronik pankreatitteki başlangıçtaki lezyonun asiner hücredeki hasar olduğunu, pankreas taşının daha ileri evrede oluştuğuna inanırlar. Klinisyenlerin birçoğu, alkolik pankreatitli hastaların çoğunda hastalığın erken evrelerinde taş oluşumu olmadığına, hatta hiçbir zaman oluşmadığına inanırlar.
Renal kümelerin oluşumundan sorumlu olan ve proteinin homoloğu olan GP 2 de asiner hücreler tarafından sekrete edilir, ayrıca plaklar ve presipitatlar içinde de bulunmaktadır. Bu proteinlerin presipitasyonuna ve kronik pankreatit oluşumuna nadan olmalarındaki potansiyel rol ve mekanizmaları bilinmemektedir. Litostatin ve GP 2’nin presipitasyonu, yüksek hidrojen ve tuz konsantrasyonlarındaki değişimle kolaylaştırılmamıştır. Sindirim enzimlerinin aktivasyonunun bu proteinlerin degradasyonuna yol açıp açmadıkları ise bilinmemektedir.
İn vitro şartlarda , litostatin pankreas sıvısından kalsiyum karbonatın presipitasyonunu önler; pankreas sıvısında litostatin konsantrasyonundaki azalmanın kronik pankreatitte taş oluşumundan sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. Bunun yanı sıra, alkoliklerde pankreatit olmaksızın litostatin konsantrasyonunun düşük olması litostatinin kalsiyum karbonatın presipitasyonunu önleyen faktörlerden sadece biri olduğunu düşündürtmektedir.
Bazı araştırma grupları ise, uzun süreli alkol kullanımı sonucunda toksik metabolitlerin meydana geldiğini, bunun pankreasın asiner hücrelerinin bazal sitoplazmasında lipid depolanmasına neden olduğunu ve böylece de başlatıcı mekanizma olan fibrozisin tetiklendiğini belirtmişerdir. Buna ilaveten, yine başlatıcı olay olarak, serbest radikal oluşumunun olaya katıldığı da belirtilmiştir. Oksidatif stres ve membran lipid peroksidasyonu, mast hücrelerinin degradasyonu ve trombositlerin aktivasyonu sonucunda enflamatuar olayın başlamasına neden olurlar.
Klöppel ve ark. “nekrozis-fibrozis süreci hipotezi”ni ortaya attılar. Psödokistlerin ise, otodijesyon sonucunda fokal yağ nekrozunun kalıntıları olduğunu ifade ettiler. Bu yağ nekrozunun perilobüler ve periduktal fibrozisi indükleyerek ana safra kanalında striktür ve obstrüksiyon oluşumuna neden olduğunu söylediler. Bu konsepte göre, kronik pankreatit tekrarlayan akut pankreatitin geç evresi olmaktadır.
Herediter pankreatit ise nadir, otozomal geçişli bir hastalık olup, katyonik tripsinojen geninde argininle histidinin yer değiştirmesi söz konusudur. Bu nokta mutasyonu, bu bölgede tripsinin bölünmesine dirençli bazı değişikliklerin olmasına ve sonuçta da inaktivasyonuna yol açar. Bu bölünme bölgesinin kaybı sonucunda otodijesyon ve sonuçta da pankreatit meydana gelir. Nedeni ne olursa olsun, kronik pankreatitte asiner hücrelerin fibröz doku halini almaları sonucunda irreversibl dejenerasyon meydana gelir. Fibroblast proliferasyonunu ve ekstrasellüler matriks proteinlerinin sentezlenmesini başlatan faktörler bilinmemektedir. Bunlar arasında TGF-, epidermal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü ve trombosit büyüme faktörü gibi medyatörler bildirilmiştir. Ancak, bu faktörlerin ve reseptörlerinin fonksiyonlarını açıklayıcı daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.
Kronik pankreatitin immünolojik bir sebebi var mıdır?
Kronik pankreatitli hastaların pankreaslarında sıklıkla enflamatuar hücrelere rastlanılmıştır. Bınlar genellikle, CD-4 ve CD-8 pozitif lenfositlerdir. Otoimmün olayın rol oynadığına dair birçok görüş mevcuttur. İdyopatik kronik pankreatit ve Sjögren sendromunda, karbonik anhidraz II antikorların hedef antijeni olarak gösterilmiştir. Birçok organın aksine, normal ekzokrin pankreas MHC klas I veya II eksprese etmez. Kronik pankreatitte ise, MHC klas I ve II ekspresyonu tanımlanmıştır. MHC klas I intralobüler ve interlobüler kanalcıklara sınırlı olup, maksimal lenfosit infiltrasyonun olduğu bölgelerde yoktur. MHC klas I ve II ekspresyonu vakaların % 50’den fazlasında bulunmaktadır.
Hunger ve ark. sitotoksik hücrelerin, alkolik kronik pankreatitteki hücre infiltratlarında aktive olduklarını bildirmişlerdir. Bu infiltre hücrelerin çoğunluğu, CD-45 ve CD-4 veya CD-8 pozitif hücrelerdi. Sitotoksik T hücrelerinin bu dokularda mevcudiyetini araştırmak için hücresel sitotoksisitede rol oynayan bir enzim olan “perforin” analiz edilmiş ve perforin m- RNA’sının duktal hücrelere yakın lenfositlerde bulunduğu tespit edilmiştir. Perforin m- RNA’sının çoğunluğu CD-56 ve CD-8 pozitif olan hücrelerde olduğundan, bunun MHC klas I’e bağımlı olduğu söylenmiştir. Böylece bu veri ilk kez olmak üzere aktiv sitotoksik hücrelerin kronik enflamatuar pankreas dokusunda mevcut olduğunu bildirmiştir.
Kronik pankreatitte ağrının sebebi nedir?
Bunun nedeni çok fazla anlaşılamamıştır. Duktal sistem içnde ve/veya parankimde artmış olan basıncın en önemli sebep olduğu bildirilmiştir. Mamafiğ, duktuslarda striktür ve obstrüksiyonları takiben oluşan düzensiz dilatasyonların herzaman ağrıyla birlikte olmadığı görülmüştür. Diğer yandan, lateral pankreatikoduodenostomiyle dekompresyon yapıldıktan sonra ağrının %70-80 oranında hafiflemesi duktal hipertansiyon teorisini desteklemektedir. Oddi sfinkterinin manometrik ölçüm sonuçları genellikle normal olup, basıncın yüksek olmasıyla oddi sfinkteri disfonksiyonu arasında bağlantı bulunmadığını düşündürtür. Papiller stenoz, plak veya taşların neden olduğu duktal obstrüksiyon, duktal hipertansiyona neden olmaktadır, ancak enflamasyon ve fibrozise neden olan mekanizmalar bilinmemektedir.
Bockman ve ark. tarafından ifade edilen diğer bir hipotez ise, intrapankreatik sinirlerin sayı ve boyutundaki artışın ağrı oluşumunu arttıracağı yolundadır. Fibrozisin sinirlerin sıkışmasına neden olduğu ileri sürülür. Perinörium bir şekilde hasarlanınca biyolojik olarak aktif mediatörler sinirlerle temas haline geçmektedir. Ağrı mediatörü olduğu bilinen substans P gibi nörotransmitterler, kronik pankreatitli hastaların afferent pankreatik sinirlerinde artış göstermektedir. Ancak, benzer histolojik değişiklikler ağrısız olan hastalarda da gösterilmiş olduğundan bu mekanizma halen açık değildir.
De Sebastino ve ark. ağrının şiddetiyle pankreas dokusunun immün hücrelerle infiltrasyonu ve pankreas sinir liflerindeki büyümeyle ilişkili protein 43 ( GAP-43 ) arasında bağlantı bulunduğunu bildirmişlerdir. Ağrıyla pankreastaki fibrozisin derecesi arasında hiçbir bağlantı bulunamazken, GAP-43’ün nöronlarda aksonal büyümeyi kolaylaştırıcı etkide olduğu belirtilmiştir. GAP-43, diz eklemi, retina, periferik duyusal sinirler olmak üzere çeşitli periferik dokulardaki enflamatuar reaksiyonlarda artmaktadır. GAP-43’ün kronik pankreatitli hastaların pankreaslarında sinir boyutundaki artıştan da sorumlu olduğu söylenebilir.
Duyusal nöropeptidlerden, kalsitonin genine bağlı peptid ( CGRP ) ve taşikinin substans P ( SP ) nin noziseptif reseptörlerde etki yaptığı gösterilmiştir. Bunlar, ağrılı kronik pankreatitte çok miktarda interlobüler ve intralobüler sinir lifini etkilemektedir. Sinir büyüme faktörü ( NGF ) persistan ağrılarda medyatör rolü görmektedir. Bunun çoğunlukla kronik enflamatuar durumlarda ( deneysel artrit, kolit, inflamatuar barsak hastalığı ) arttığı görülmüştür. Bunun bloke edilmesiyle ise, ağrıda ve CGRP ve SP düzeylerinde sürekli bir azalma sağlanabilmiştir.
Hastalığın seyri:
Kronik pankreatit genellikle pankreas parankim dokusunun ilerleyici kaybıyla karakterize bir hastalıktır. Subklinik bir dönemden sonra tekrarlayıcı karın ağrıları ve endokrin veya ekzokrin veya ikisinin birlikte yetmezliği meydana gelir. Vakaların çoğunda bu fonksiyonların ikisinde birden bozulma olur, ancak endokrin fonksiyon kaybı daha geç ortaya çıkar. Bazı araştırıcılar ekzokrin fonksiyondaki ilerleyici kaybın kronik pankreatite bağlı ağrıda tamamen veya büyük ölçüde azalmaya yol açtığını bildirmişlerdir. Bazıları ise bunu gözlemediklerini bildirmişlerdir. Kronik pankreatitin gidişatında alkolü bırakma konusu da çelişki göstermektedir: Bazı veriler, alkolü bırakmanın ağrılı atakların sıklık ve şiddetini ve endokrin ve ekzokrin fonksiyonlardaki ilerleyici kaybı azalttığını bildirirken, diğer veriler ise alkolün kullanılmamasına rağmen ilerlediğini veya sürekli alkol kullanımına rağmen durağan kaldığını bildirmektedir.
Kronik pankreatitin 20-25 yıldaki mortalitesi % 50 civarındadır. Hastaların % 15-20’si pankreatit atakları sırasındaki komplikasyonlar nedeniyle ölmektedir. Geri kalan ölümlerin çoğu ise kronik alkoliklerde oldukça sık olan travma, malnütrisyon, enfeksiyon veya sigara kullanımına bağlı ateroskleroz komplikasyonları sonucu ortaya çıkmaktadır. Bir veriye göre, kronik pankreatitli bir hastada tanı konulduğundan itibaren 20 yıl içinde pankreas kanseri gelişme riski % 4 olarak bildirilmiştir.
Pankreas kanserlerinde % 90’dan fazla oranda saptanan 12. kodondaki K-ras nokta mutasyonu, yapılan bir çalışmada kronik pankreatitli hastaların % 37’sinde tespit edilmiş ancak, 16 yıllık izleme periodu içerisinde bu mutasyonun pankreasta neoplazm gelişmesiyle sonuçlanmadığı bildirilmiştir.
Klinik özellikler:
Ağrı kronik pankreatitin en önemli semptomudur. Derin, rahatsız edici nitelikteki epigastrik ağrı bazen sırta yayılım gösterebilir. Ağrıya bulantı, bazen de kusma eşlik edebilir. Akut pankreatitte olduğu gibi, ağrı dik oturmakla veya öne doğru eğilmekle hafifleyebilir. Kronik pankreatitin, özellikle de alkole bağlı pankreatitin erken evrelerinde tekrarlayan ağrı atakları olabilir. Zamanla ağrının şiddeti giderek artar ve süreklilik kazanabilir. Yemek yeme ağrıyı presipite eder veya şiddetlendirebilir. Sonuç olarak, pankreasın ekzokrin fonksiyonu korunsa da, yemek yeme korkusu nedeniyle giderek artan bir zayıflama olur. Birçok çalışma kronik pankreatitin ilerlemesiyle ağrının azaldığını göstermektedir. Bu durumun pankreasın enflamasyonunun sonlanmasından mı yoksa hastanın ağrıya alışmasından mı kaynaklandığı bilinmemektedir. Ağrının mekanizması çok fazla anlaşılamamiş olsa da enflamatuar mediatörlerin hastalığın erken evresinde rol oynadığı düşünülmektedir. Pankreasın yapılan histopatolojik incelemesinde, miyelinsiz sinir liflerinin proliferasyonu, sinirlerin etrafında mononükleer hücre infiltratlarının ve substans P ve kalsitonin genine bağlı peptid (calcitonin-gene-related peptide) gibi ağrı mediatörlerinin varlığı dikkati çeker.
Pankreas yetersizliği:
Kronik pankreatitli hastaların % 15 kadarında ağrı yokken de endokrin veya ekzokrin pankreas yetersizliğine ait semptom ve bulgular mevcuttur. Başlangıçta, klasik triada -steatore, diabetes mellitus ve pankreasta kalsifikasyon- hastaların üçte birinden daha azında rastalanır. Klinik olarak maldijesyona bağlı anlamlı düzeyde protein ve yağ kaybı, bez fonksiyonunun % 90’dan fazlası ortadan kalkmadan meydana gelmez. Ciddi düzeyde ekzokrin yetersizliği olan hastalar kompleks gıdaları sindiremezler ( maldijesyon ) veya parçalanmış sindirim ürünlerini absorbe edemezler ( malabsorbsiyon ). Lipolitik aktivitenin proteolizden daha çabuk kayolması nedeniyle, steatore protein malnütrisyonından önce meydana gelir.
Yağ maldijesyonu olan hastalar, yapışık, yağlı, cıvık ve kötü kokulu gaita, karında şişkinlik, aşırı derecede gaz ve abdominal kramptan yakınırlar. Yağda eriyen vitaminlerin ( A, D, E, K ) emilimi pankreas yetmezliğinde, Coeliac hastalığı gibi mukozal malabsorbtif bozukluklara göre daha iyidir. Pankreas ekzokrin yetmezliği olan hastaların yaklaşık olarak % 40’ında B12 vitamini malabsorbsiyonu olmasına rağmen yağda eriyen vitaminlerin veya B12 vitamininin eksikliği klinik olarak semptomlara neden olmaz.
Glukoz intoleransı ve diabetes mellitus:
Kronik pankreatitli hastalarda glukoz intoleransı sık olsa da, aşikar diabetes mellitus geç dönemde ( hastalığın başlangıcından 20 yıl kadar sonra ) ortaya çıkmaktadır ve hastaların çoğunda insüline bağımlı diabet görülmektedir. Ancak bu durum tip 1 diabetten farklılık gösterir, çünkü pankreasın glukagon üreten hücreleri de etkilenmiţtir. Hastalarda tedaviye bağlı hipoglisemi görülmesi oldukça sık rastlanan bir bulgudur; spontan hipoglisemi ayrıca glukagon eksikliği, malnütrisyon ve alkol kullanımına sekonder de gelişebilmektedir. Diabetik ketoasidoz ve nefropati nadiren meydana gelir. Ancak, diabetik nöropati ve retinopati geliţebilmektedir.
Hikaye ve fizik muayene:
Gelişmiş ülkelerdeki kronik pankreatitli hastaların çoğunda uzun süreden beri fazla miktarda alkol kullanımı hikayesi bulunmaktadır. Bu hastaların tipik olarak, tekrarlayıcı vasıfta sırta, skapulalar arası bölgeye yayılım gösteren, yemekten sonra artan, dik oturmak veya öne eğilmekle hafifleyen üst abdominal bölgede ağrı şikayetleri bulunur.Ağrıya sıklılka bulantı ve kusma da eşlik eder. Hastaların % 10-20 kadarında “ağrısız pankreatit” bulunabilmektedir. Hsatalar diabet, sarılık veya malabsorbsiyon bulguları da gösterebilirler. Fizik muayenede, hastaların çoğu zayıf, hatta bazen malignitesi varmışçasına kaşektik olabilirler. Steatoreyle birlikte kilo kaybı ve diabet hastalığın ileri evrelerinde sık olmakta ve hastaların çoğu semptomsuz olabilmektedirler. Yani ekzokrin ve endokrin fonksiyonun %80-90’ı kaybedilmeden malabsorbsiyon ve diabet bulguları ortaya çıkmamaktadır. Yapılmış bir çalışmada hiçbir pankreatit semptomu olmayan alkolik bir hasta grubunun % 45’inde, ancak postmortem incelemede kronik pankreatit tespit edilebilmiştir. Alkol kullanımı mevcutsa kronik karaciğer hastalığına bağlı vücutta lekeler bulunabilir. Steatoresi olan hastalarda parmaklarda çomaklaşma bulunabilir. Sarılık muhtemelen, pankreas başındaki bir kitle veya psödokiste bağlı olarak ekstrahepatik safra yollarının mekanik obstrüksiyonuna bağlı olabilmektedir. Psödokist bazen palpabl olabilir. Epigastrium veya torasik omurga altındaki bölgede eritem veya daha koyu yanık şeklindeki renk değişikliği, hastanın uzun süreden beri ağrıyı azaltmak için lokak ısı uyguladığını düşündürtür. Yaygın yağ nekrozuna bağlı olarak sert deri nodülleri nadir rastlanan bulgulardandır.
Tanısal testler:
Laboratuar testleri:
Serum amilaz ve lipazı yüksek, normal veya düşük bulunabilir; özellikle de pankreasta yaygın fibrozis ve sindirim enzimi sentezlenememesine bağlı olarak bu durum görülebilir. Bu serum markerları herhangi prognostik bilgi vermezler. Karaciğer testleri ( bilirübin, alkalen fosfataz, transaminazlar ) beraberinde bulunan bir karaciğer hastalığı varlığını veya ekstrahepatik safra yolunun ekstrensek kompresyonuna bağlı ( ödem, fibrozis vs. ) meydana gelen kolestazı gösterirler. Serum elektrolitleri ve lökosıt düzeyi, kusmaya veya azalmış alıma bağlı olarak kayıp olmadıkça, genellikle normaldir. Steatore varlığında, gaitada kalitatif olarak Sudan red ile yağ damlacıklarının tespiti veya gaitada yağ atılım miktarı kantitatif olarak tespiti yapılabilir. Kalitatif test hastanın aşırı derecede steatoresi olmadıkça çok fazla sensitif bir test değildir. Kantitatif test için ise gaita 72 saat boyunca toplanmalı ve bunun için ise hastanın 100 g/gün yağ içeren diyet alması gerekmektedir. Steatoreli hastalarda fekal yağ oranı 24 saatte 20 g’dan fazla olmalıdır ( normal değer: 24 satte 7 gramın altıdır ).
Dinamik testler:
Rekürren ağrısı olan ve görüntüleme testleri veya diğer testlerin normal olduğu durumlarda pankreas fonksiyon testleri tanı ve tedavide faydalı olmaktadır. Bu testlerin en önemli problemlerinden biri özellikle hastalığın ilk yıllarında, hafif düzeyde değişimi yansıttıklarından dolayı, sensitivitelerinin düşük olmasıdır. Altın standart olan pankreas fonksiyon testi sekretin stimülasyon testidir: standart bir yemek sonrasında veya İ.V sekretin verildikten sonra veya İ.V olarak verilmiş sekretinle beraber pankreozimin ( kolesistokinin ) verilerek, toplanmış olan duodenum sıvısının volümünün, bikarbonat ve protein konsantrasyonlarının ölçülmesi ile yapılır. Ancak, sekretin stimülasyon testinin anormal olması için pankreas ekzokrin fonksiyonunun % 60’dan fazlasının kaybolması gerekmektedir. Bir barsak peptidi olan sekretin, pankreastan bikarbonattan zengin sıvı sekresyonuna neden olur. Testin yapılması için, hasta duodenuma yerleştirilmiş iki lümenli bir tüpü yutar. Duodenum içeriğinden İ.V sekretin verilmeden önce ve verildijten sonra örnek alınır. Eğer duodenum aspiratındaki bikarbonat miktarı 80-90 mEq/L’den daha az ise pankreasın ekzokrin yetersizliği muhtemeldir. Bu test 2-3 saat gibi zaman alıcı ve hasta için uygulanması güç bir testtir.
Daha kolay uygulanımlı fakat sensitivite ve spesifitesi daha düşük olan diğer bir test de pankreas sindirim enzimleri oral yoldan hastaya verildikten sonra bu enzimlerin sindirim ürünleri ölçülmesiyle yapılmaktadır. Bu şekilde uygulanan en yaygın iki test bentiromid testi ve pankreoloril testidir. Oral olarak verilen bentiromid pankreas kimotripsini ile parçalanarak PABA oluşmaktadır. Test dozunda bentiromid verilmesini takiben idrarda ekskrete edilen PABA miktarının ölçülmesi pankreas enzim aktivitesini ve böylece de ekzokrin fonksiyonu ölçmektedir. Pankreoloril testinde ise, pankreas esterazları fluresein salmakta olup, bunlar tekrar absorbe edilmekte ve idrardaki miktarı tespit edilmektedir. Ancak bu iki test, karaciğer hastalığı, böbrek yetersizliği ve intestinal malabsorbsiyon durumlarında yanlış pozitifliğe neden olabilmektedirler. Pankreoloril ve C14 olein testleri floresan ve radyoaktif ürünler üreterek ve bu ürünlerin idrar veya nefeste saptanması yoluyla, pankreas ekzokrin fonsiyonunu indirekt olarak ölçmektedir.
Kronik pankreatit tanısında kullanılan diğer testler: gaitada kimotripsin aktivitesinin, serumda ise tripsin benzeri immünreaktivitenin ölçülmesidir. Bunların hafif ve orta derecede pankreas yetersizliği durumlarında sensitiviteleri düşüktür.
Serulein verilmesi normalde serum pankreatik polipeptid konsantrasyonunda artışa neden olurken, kronik pankreatitte bu cevap azalmaktadır. Bu testin sensitivite ve spesifitesi net olarak belirlenmemiştir.
Bir diğer testte ise standart Shilling testi modifiye olarak uygulanmaktadır. Bu testte çift işaretli R protein-vitamin B12 oral olarak verilmektedir. Normalde, bu kompleks pankreas proteazlarıyla hidrolize uğramakta ve absorbe edilmektedir. Böylece R proteini ve vitamin B12 absorbsiyon derecesi pankreas yetersizliği olan hastaları tespit edebilmektedir. Bu test aşikar pankreas ekzokrin yetersizliği olan hastaların % 50 kadarında pozitiftir.
Pankreas fonksiyon testleriyle birlikte kanal morfolojisini gösteren görüntüleme çalışmaları ( ör: endoskopik retrograd pankreatografi ) tanıda birbirlerini tamamlayıcı testler olarak birlikte de kullanılmaktadırlar. Hastaların çoğunda her iki testte de anormallik tespit edilirken, normal pankreatogramlı hastaların % 10-15’inde anormal sekretin-pankreozimin testi; anormal pankreatogramlı hastaların % 25 kadarında ise normal sekretin- pankreozimin testi bulunabilmektedir. Her iki test birden patolojik olarak kronik pankreatit tanısı konulmuş hastaların % 5’inde normal bulunabilmektedir.
Tanıda esas problem ise, görüntüleme bulguları normal olup, kronik pankreatite bağlı karın ağrıları olan hastalarda yaşanmaktadır. Bazıları bu hastaları “minimal değişiklik pankreatiti” olarak değerlendirirken gerçekte histolojik olarak ciddi morfolojik değişiklikler göze çarpmaktadır. Bu hastalarda pankreatitin nedeni sıklıkla alkole bağlı olmayan pankreatit veya küçük kanal hastalığıdır. Bunların sekretin testiyle tanınabileceğini söyleyenler de bulunmaktadır.
Görüntüleme yöntemleri:
Kronik pankreatite özgü olan radyografik görüntüler pankreas kanalındaki dilatasyon, parankim yapısındaki bozulma, parankimde atrofi ve pankreasta kalsifikasyonlardır. Sadece pankreas boyutunun tanısal bir anlamı yoktur. Akut bir atak sırasında veya hemen sonra pankreas genişleyabilir, fakat daha ilerlemiş evrelerde ise pankreas küçülür ve atrofiye uğrar. Daha nadir görülen durumlar arasında ise, safra yollarında dilatasyon, pankreasta sıvı toplanması, pankreasta fokal genişlemelerdir.
Yaygın, intraduktal kalsiyum depolanması kronik pankreatit için patognomonik olup direkt batın filmlerinde, hastalığın süresine bağlı olarak %30-60 oranında görülmektedir. Direkt film en kolay ve en ucuz yoldur. Batın filmi çekilmeden önce batındaki tüm gaz, gaita fekaloid veya eski baryum kalıntılarının temizlenmiş olması gerekir. Pankreas taşının en sık görünüm yeri 1. Lumbal vertebra hizasıdır. Taşın vertikal ekseni, 11. torakal vertebradan 4. lumbal vertebranın üst sınırına kadarki orta hat üzerinde yer alır. Pankreasın baş kısmı 2-2.5 vertebra kadar olabilir ve vertikal eksenda hareketle veya nefes almakla 2 vertebra kadar yer değiştirebilir. Taş sayıca az, vertebra corpusu veya transvers çıkıntılar üzerine süperpoze olmuşsa görülmeyebilir. Bazen safra taşı veya böbrek taşından ayırmak güç olabilir. Kalsifikasyon duktal sistem içerisinde olup parankimde olmamaktadır. Özellikle alkolik hastalarda görülse de herediter ve tropik formlarında da görülebilmektedir; idyopatik pankreatitte ise nadirdir. Bazen omentum, abdominal aort, splenik arter ve tüberküloz lenf nodlerı kalsifikasyonu nedeniyle tanı direkt filmlerde güçleşebilir. Pankreas tümörleri ise nadiren kalsifiye olurlar. Tümör kalsifikasyonu kistadenoma veya kistadenokarsinomaların % 10 kadarında görülebilir.
Transabdominal ultrason ( TUS ) kronik pankreatit tanısını koymada pek fazla faydalı değildir. TUS, pankreasta fokal veya yaygın büyüme, kontur düzensizlikleri, duktal sistemde düzensizlik ve genişleme ile birlikte pankreasa komşu bölgede sıvı toplanması (ör: psödokist), portal venöz sistemde obstrüksiyon tespit edilebilir. TUS ile psödokistler kolaylıkla tespit edilebilmektedir, ancak 1 cm’den daha küçük olanlar gözden kaçabilirler. Parankim yapısını değerlendirilmesinde ekojenitesi yüksek olan alanlar fibrozise bağlı iken, ekojenitesi düşük olan alanlar ise ödem veya sıvı toplanmalarına bağlı olmaktadır. Ultrasonun tanıdaki sensitivitesi % 60-70, spesifitesi ise % 80-90’dır. Komputerize tomografide ( CT ) ise sensitivite oranı % 75-90, spesifitesi ise % 85’dir; bu nedenle daha çok pankreatite bağlı komplikasyonları tespit etmede tercih edilen bir uygulamadır.
CT direkt film veya ultrasonla tespit edilemeyen kalsifikasyon veya kistleri tespit edebilmektedir. Pankreatit olduğu bilinen veya şüphe edşlen kişilerde en önce uygulanacak en ideal yöntemdir. Organın boyutu, duktal yapı, pankreasta taş olup olmadığı yüksek güvenirlilikle tespit edilebilir. Diğer radyografik konvansiyonel yöntemlerle tanı konulamamış olan üst abdominal ağrısı olan hastaların değerlendirilmesinde önemli rol oynar. Pankreas kanalındaki genişlemeler, parankim atrofisi ve pankreasta kalsifikasyon CT ile kolaylıkla tespit edilebilir. Fibrozis ve enflamatuar infiltratlar da CT ile tespit edilebilir. 1 cm’den daha küçük olan ve TUS ile tespit edilemeyen kistler ve kalsifikasyonlar da yine CT ie saptanabilir.
Endoskopik ultrasonun ( EUS ) kronik pankreatit tanısında kullanımı da pankreas parankimi ile ilgili yüksek rezolüsyonlu görüntüler sağladığı için giderek artmaktadır. Kronik pankreatit tanısı için EUS kriterleri de yayınlanmış olup tanıda şunlara dayanılmaktadır: hiperekoik veya hipoekoik parankim, ana pankreas kanalının duvarında kalınlaşma ve yan dallarda dilatasyon. EUS eşliğinde yapılan ince iğne aspirasyon biyopsisi pankreastaki kitlelerin sitolojik incelenmesini sağlar. Ancak, pankreas bezinin yapısal bütünlüğünün değerlendirilmesi için sitolojiden ziyade biyopsi faydalı olmaktadır.
Endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi ( ERCP ) duktal anormalliklere dayanarak, kronik pankreatit tanısını konulmasında “altın standart”tır. Cambridge klasifikasyonuna göre ERCP ile tanımlanan duktal değişiklikler: Cambridge I-şüpheli, Cambridge II- hafif-orta düzeyde, Cambridge III-ileri düzeyde şeklinde belirtilmiştir. Bozkurt ve arkadaşları, pankreatografik değişikliklerin US ve CT’deki anormalliklerle uyumlu olduğunu bildirmişlerdir, bu korelasyon özellikle hastalığın ağır olduğu durumlarda daha belirgindir. Aynı çalışmada, duktal anormalliklerle ekzokrin disfonksiyonun da bağlantılı olduğu, duktal değişikliği olan hastaların % 50’sinde fonksiyonel bozukluğun da olduğu ve hastaların hiçbirisinde normal pankreatogram olmadığı belirtilmiştir. Kronik pankreatitte ana pankreas kanalında ve yan dallarda fokal striktür ve genişlemelere sıkça rastlanmaktadır. Pankreas kanalının total olarak tıkanması nadir bir durumdur, bu durumun varlığında malignite araştırılmalıdır.
Magnetik rezonans kolanjiopankreatografi ( MRCP ) batındaki iç organlardan karaciğer, safra yolları ve pankreasa ait son derece iyi görüntüler sağlamakta olup, ERCP’nin sensitivite ve spesifitesine ulaşmiş ancak tedavide uygulanılabilirliği yoktur. MRCP’nin kalitesi ilerledikçe bu non invaziv yöntem birçok tanısal endikasyonda ERCP’nin yerini alacaktır. MRCP, gastrik çıkış yolundaki obstrüksiyon veya duodenumdaki stenoza, yapılmış cerrahi operasyona ( ör: Billroth II gastrektomi, Roux-en-Y anastomozu ) veya duktustaki komplet bozulmaya bağlı olarak endoskopik olarak safra veya pankreas yollarının değerlendirilmesinde ERCP’ye üstündür.
Kronik pankreatitte görüntüleme yöntemlerinin sonuçları:
Özellikle kronik pankreatitin hafif formlarında ve erken evrelerde ERCP tanıda kullanılacak olan en uygun yöntemdir. Duktal değişiklikleri tespit oranı US ve CT’den üstündür. Yalancı negatif sonuçlar hafif-orta formlarında olabilmektedir. US’nun sonuçları kullanıcının dneyimiyle ilişkilidir. CT ise US’den daha fazla sensitiftir, tüm organı değerlendirmek, kalkülleri tespit etmekte kolaylık sağlamaktadır. Sonuç olarak en sensitif metod ERCP’dir. Erken evrede dahi en küçük duktal değişiklikleri gösterebilir. US parankim değişikliklerini göstermede kullanılabilse de CT kalsifikasyon ve küçük listlerin gösterilmesinde daha üstündür. Pankreas fonksiyonu ile morfolojisi arsındaki bağlantının ve duktal değişikliklerin gösterilmesinde ERCP, parankimal değişikliklerde ise US veya CT faydalı olmaktadır.
US teknolojisindeki ilerlemelere rağmen, morfolojik değişikliklerin karmaşıklığı ve erken evrelerde birçok yanlış pozitif sonuca neden olabilmesi nedeniyle kronik pankreatit tanısının konulması güçtür. Klinik kullanım alanında US ilk basamak tarama yöntemiolsa da, CT her durumda çok daha kullanışlıdır.
Ayırıcı tanı:
Uzun süreden beri alkol kullanımı hikayesi, tipik ağrısı ve hiperamilazemisi bulunan bir kişide tanı koymak çok güç değildir. Tanı daha şüpheli olduğunda kronik karın ağrısı nedenlerinden peptik ülser, safra taşı, irritabl barsak sendromu veya endometriozis akla gelebilir.
ERP dahil görüntüleme yöntemlerinde minimal veya hiçbir morfolojik değişiklik gözlenmeyen hastalarda tanı koymada pankreas fonksiyon testlerinin değeri olabilmektedir. Diğer bir nokta ise, kronik pankreatiti akla getiren semptomları olan bir hastanın pankreas kanserinden ayrılmasıdır. Pankreas kanalında yan dallarda genişlemeler olmadan 10 mm den daha fazla olan bir daralma kanser mevcudiyetini düşündürtür. Eğer CT’de pankreasta kitle görünümü varsa, transabdominal US, CT veya EUS eşliğinde yapılan aspirasyon veya biyopsilerde malignite gösterilebilir.
Kronik pankreatitin pankreas kanserine zemin hazırlayıp hazırlamadığı halen çelişkili bir konudur. Bu konuda yapılmış çalışmalardan birinde herediter pankreatiti olan hastalarda pankreas adenokarsinoması görülme riskinde beş kat artış tespit edilmiştir. ERCP ile birlikte fırça sitolojisi yapmak tanıyı kolaylaştırabilir. Fırça sitolojisinin sensitivitesi % 20-25, spesifitesi ise % 100’lere yakındır. Sitolojide negatif aspirat elde edilmesi ise malignite riskini dışlamaz. Flow sitometri, c-K-ras mutasyonununun tespiti sitolojinin sensitivitesini arttırabilmektedir.
Kronik pankreatitle kanser arasında ayırım yapmak çok zor bazen de imkansız olabilmektedir ve bazen ancak cerrahi rezeksiyon sonrasında tanı konulabilmektedir. Hatta cerrahi sırasında alınan biyopsilerden bile kanser tanısı koymada sensitivite oranı % 80 civarındadır. Bu nedenle bazen kanser şüphesi durumunda pankreas rezeksiyonu yapmak gerekebilmektedir.
Tedavi:
Kronik pankreatitin tedavisi ağrı kontrolü, pankreas kanalındaki tıkanıklığın kaldırılması, malabsorbsiyon ve maldijesyonun düzeltilmesi ve komplikasyonların tedavisi esaslarına dayanır.
Ağrı tedavisi ve obstrüksiyonun ortadan kaldırılması:
Kronik pankreatitli çoğu hasta ağrıdan yakınır. Ağrı sürekli veya epizodik olabilir veya zamanla azalma gösterebilir, bazı tiplerinde ise aylar-yıllar boyunca analjezi uygulanmasını gerektirebilir. Noninvaziv yaklaşımlardan biri alkolden ve diğer sebep olan faktörlerden uzaklaşılmasıdır. Yapılmış bir çalışmada alkol almaya devam eden kronik alkolik pankreatitli hastaların 5 yıl içindeki mortalite oranları % 50 olarak saptanmıştır. Bu nedenle hastaların alkolü bırakma programlarına katılmaları için cesaretlendirilmeleri gerekir. Diğer yöntemler ise analjezik tedavi ve sinir blokajı uygulanmasıdır.
Bazı araştırıcılar pankreas sekresyon stimülasyonunun ortadan kaldırılmasıyla ağrının da ortadan kaldırılabileceğini söylemişlerdir. Normalde, intestinal hücrelerden kolesistokinin salınması proksimal ince barsakta tripsine hassas olan kolesistokinin releasing peptid tarafından düzenlenmektedir. Kronik pankreatitte kolesistokinin releasing peptidi etkisiz hale getiren tripsin azalmış olduğundan ve ekzokrin yetersizlik pankreasın kolesistokinine bağlı artmış stimülasyonu olacağından, bu durum tripsin, kolesistokinin reseptör antagonistleri veya somatostatin gibi sindirime yardımcı enzimlerin verilmesiyle ortadan kaldırılabilir.
Ağrı tedavisi amacıyla pankreas enzimlerinin oral kullanılmasıyla ilişkili yapılmış olan çalışmaların sonuçları, plasebo cevabının % 35 gibi yüksek değerlerde olması, ekzojen verilmiş olan sindirim enzimlerinin mide asidi ve pankreas proteazlarıyla inaktif hale getirilmesi ve enteric-coated mikrosfer preparatların etkisiz olması nedeniyle farklılıklar göstermektedir. Plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada pankrelipaz ( Viokase ) günde dört kez altı tablet alınarak bir ay boyunca kullanımında ağrının hafif-orta düzeydeki pankreatitlilerde % 75 oranında azaldığı bildirilmiştir. En iyi cevap ise, idyopatik kronik pankreatitli bayan hastalarda alınmıştır. İlerlemiş düzeyde hastalığı olanlar ve steatoresi olanlarda ise hiç cevap alınamamıştır. Kolesistokinin reseptör antagonistleri veya oktreotid gibi somatostatin analoglarının ağrının tedavisinde ne derecede etkili olduğu netlik kazanmamıştır. Çok merkezli yapılmış bir pilot çalışmasında, dört hafta süreyle günde üç kez subkutan olarak uygulanan 200 g dozundaki oktreotid, ağrıyı ciddi kronik pankreatitli hastaların % 65’inde % 25 oranında azaltmıştır; hastaların % 35’i ise plaseboya yanıt vermişlerdir. Kolesistokinin reseptör antagonistlerinin, ekzojen enzimlerin ve oktreotidin kronik pankreatitte ağrı tedavisindeki rolü net olarak bilinmemekte olup, bunların tedavide benimsenmeleri için daha başka yapılmış çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Agresif noninvaziv tedaviye rağmen ağrısı devam eden hastalarda, pankreas kanallarının morfolojisi ve çapının değerlendirilmesi amacıyla ERP ve komplikasyonların mevcudiyetini değerlendirmek amacıyla CT inceleme yapılmalıdır. Ağrının sebebi olarak “duktal hipertansiyon” sorumlu tutulduğundan, cerrahi ve endoskopik girişimlerle drenaj sağlanabilir. ERCP’de hastaların yarısından fazlasında safra kanallarında genişlemelerle beraber daralmalar -ki bu görünüme “göller zinciri” veya “inci dizisi” denilmektedir-mevcuttur; geri kalan hastalarda kanallrın çapı normal ( 2-4 mm ) veya küçük kanalların yan dalları görülmemektedir - “kış ağacı” görünümü-. 8 mm çaptan daha geniş olan kanallar internal cerrahi drenajla kolaylıkla dekomprese edilebilir ( longitudinal pankreatikojejunostomi = modifie Peustow işlemi ), daha küçük kanallarda ise internal drenaj işlemi uygulanamaz. “Geniş kanallı” kronik pankreatitte ağrı, kısa sürede pankreatikojejunostomi ile % 80-90 oranında azaltılabilmektedir, ancak operasyondan beş yıl sonra bu oran % 50-60’lara düşmektedir. Operasyonun mortalite ve morbidite oranı çok düşük olsa da, ağrıyı kontrol etmede uzun süreli etkinliği sınırlıdır.
Cerrahi drenaja alternatif olarak, pankreas kanalına endoskopik olarak yerleştirilebilen endoprotez veya stentler de mevcuttur. Bu uygulamayla ilgili verilerin sonuçları, 14-36 ayda hastaların % 30-76’sında semptomatik düzelme sağlandığını göstermiştir. Cremer ve ark. pankreas kanalındaki darlıklar nedeniyle bu uygulamanın yapıldığı hastaların semptomlarında % 94 oranında düzelme sağlandığını belirtmiştir. Bu gruptaki hastaların % 53’ ü 36 aylık izleme periodu boyunca hiçbir semptom göstermemişlerdir. Grimm ve ark. da benzer şekilde, 19 aylık izleme periodu boyunca hastalarının % 57’sinin semptomsuz kaldığını bildirmiştir. Bütün bu sonuçlar cesaret verici olsa da, bu güne kadar elde edilen veriler kısa süreli ve nonrandomize çalışmalara aittir. Pankreas kanalı stentleri tamamıyla da tehlikesiz değildir, örneğin kronik pankreatitteki pankreas kanalı değişikliklerine neden olabilmektedirler. Bu nedenle, bazı araştırıcılar endoskopik olarak yerleştirilen pankreas kanalı stentlerinin çok kısa süreyle kalması gerektiğini ve kısa süreli endoskopik drenaja alınan cevabın, cerrahi drenajdan en fazla yarar görecek olan hastaların tespit edilmesinde faydalı olacağını bildirmektedirler. Günümüzde, endoskopik olarak yerleştirilen bu stentler kronik pankreatitin tedavisinde kanıtlanmamış olsa da oldukça kullanışlı bir yöntem olarak görülmektedir ve prospektif başka çalışmaların yapılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Pankreas kanalı tamamen dilate olduğunda ise, endoskopik olarak pankreas kanalı orifisinin sfinkterotomisi ile yeterli düzeyde pankreatik drenaj sağlanabilmektedir.
Pankreas kanalı taşları, dilate pankreatik kanal ve ağrısı olan hastalarda ise en ideal tedavi şekli bilinmemektedir. Taşlar, pankreatikojejunostomi gibi cerrahi drenaj işlemiyle kolaylıkla çıkartılabilmektedir. Ayrıca ekstrakorporel şok dalgalarıyla parçalanarak pankreas kanalına sfinkterotomi yapılarak endoskopik olarak da çıkarılabilmektedir.Bu uygulamayla hastaların % 80’inde taşlar çıkartılıp, hastaların % 50’sinde ise uzun süreli semptomsuz dönem sağlanabilmektedir.
Cerrahi ile kıyaslandığında endoskopik tedavi henüz yeni bir yöntemdir. Pankreatik sfinkterotomi, fistül ve darlıklar için stent yerleştirilmesi, taşın çıkartılmasıve psödokist drenajına ilişkin olarak uzmanlar iyi ve hatta mükemmel sonuçlar bildirseler de endopankreatik tedavi bazı geniş merkezler dışında nadiren uygulanmaktadır. Birçok cerrah kronik pankreatiti duktal drenaj yöntemleri, pankreasın lokal, subtotal veya total rezeksiyonu ve psödokist dekompresyonu yolu ile tedavi etmektedir. Çoğu doktor ağrısı olan ve pankreas kanalları dilate olan hastalarda longitudinal pankreatikojejunostomiyi tavsiye etmektedir. Bu operasyon aynı zamanda ekzokrin ve endokrin yetersizliğe gidişatı da geciktirmektedir. Ağrısı olup, kanalları dilate olmayan hastalarda ise internal cerrahi drenaj mümkün olmamaktadır. Bu durumda endoskopik olarak yerleştirilmiş stentle ilgili deneyimler fazla olmamakla birlikte hastaların % 50’den fazlasında semptomatik düzelme sağlanabildiği bildirilmiştir. Genellikle ağrılı ve kanallarda genişleme olmayan hastalar narkotik kullanılması veya pankreas rezeksiyonu gibi noninvaziv tedavilere devam ederler.
Puestow uygulamasının modifiye bir şekli olan Parrington-Rochelle uygulamasında, pankreas cerrahları 10 mm’den daha geniş kanalları olan hastalarda % 72 oranında ağrıyı giderdiğini, bu oranın 5 mm’den daha dar kanallı hastalarda % 40 olduğunu bildirmişlerdir.
Pankreas kanalı genişlemiş olmadığında ve hastalık parankimde sınırlı olduğunda cerrahi drenaj işlemlerinin teknik olarak uygulanması güç olmaktadır. Bu durumdaki hastalardan bazılarında sıkça tekrarlayan semptomların kontrol altına alınabilmesi için parsiyel veya subtotal pankreatektomi uygulanması gerekebilmektedir. Subtotal veya totale yakın pankreatektomi ve duodenektomi olan Whipple operasyonu, ağır, semptomları hiç düzelmeyen, pankreas başında hastalığı olan hastalarda, bazı vakalarda duodenal ve bilier tıkanıklığı ortadan kaldırmak için ve diğer yöntemlerle tanı koymada güçlük olan durumlarda, malignitenin tespiti ve tedavisinde uygulanmaktadır. Henüz diabetik olmayan hastalarda, cerrah mümkün olduğu kadar fazla pankreas dokusunu korumaya çalışır. İlerlemiş parankim hasarında bile pankreas adacık hücrelerinin saklanarak daha sonradan reinfüze edilmesi düşünülmüştür, ancak bu çok zor bir teknik olup sadece bazı özel merkezlerde uygulanmaktadır.
Önlenemeyen, aşırı ağrılı durumlarda coeliac plexus sinir blokajı düşünülebilir. Bu yöntem yüz güldürücü olmayan denenmiş bir yöntemdir. Radyoloji eşliğinde coeliac plexusa alkol enjeksiyonu yapılarak ablasyonu sağlanmaktadır. Bu yöntem daha çok, pek fazla seçeneği olamayan kanserli hastalarda daha sık uygulanmaktadır. Postüral hipotansiyon veya hemiparezi gibi komplikasyonlara neden olabileceğinden malignitesi olmayan hastalar için uygun olmayan bir yöntemdir. EUS eşliğinde yapılan coeliac plexus enjeksiyonu daha güvenli bir teknik olup, lokal anestetiğe ilaveten steroid de kullanılabilmektedir.; bu şekilde yapılan blokaj geçici olmakta, günler veya aylar boyunca devam etmektedir.
Pankreatitin nedeni posttravmatik duktal striktür olan hastaların küçük bir yüzdesinde ise olay genellikle pankreasın kuyruk kısmındadır ve distal pankreatektomiyle düzelebilmektedir.
Malabsorbsiyon tedavisi:
Pankreas ekzokrin fonksiyonunun % 90’dan fazlası bozulduğunda klinik olarak aşikar malabsorbsiyon ortaya çıkmaktadır. Steatore ( yağ malabsorbsiyonu ) azotoreden ( protein malabsorbsiyonu) daha fazla diare ve şişkinliğe neden olduğundan dolayı daha fazla problem oluşturmaktadır. Tedavide esas olan düşük yağ içerikli diyet uygulanmasıdır. Orta zincirli trigliseridlerin emilmesi için az miktarda pankreas enzimi yeterli olduğundan ve safra tuzları gerekmediğinden dolayı bunlar alınabilir. Semptomların sürekli olduğu hastalarda yemeklerden önce oral olarak pankreas enzim replasmanı yapılmalıdır. Kullanılacak olan enzim replasmanının seçimi endikasyona bağlıdır: tripsin ağrı için faydalı olmasına rağmen, steatoreli hastalar lipaza ihtiyaç duyarlar. Normal pankreas lipaz sekresyonunun % 5’den az miktarı steatoreyi önleyebilmektedir; her esas yemekte yaklaşık olarak 28 000 IU lipaz gerekmektedir.
Lipaz asid ortamda stabil değildir; barsakta çözünen preparatların pH ya bağımlı yüzeyleri olduğundan pH 4’ün altında stabil olmakta fakat pH 5’in üzerinde erimektedir. Bu nedenle mide asidinden pankreas enzimlerini korumak için H2 blokörler veya proton pompa inhibitörleri kullanılmıştır.
Steatoreli hastaların düşük yağ içerikli diyetine orta zincirli trigliserid eklenmesi de eski popülaritesini kaybetmiştir. Teorik olarak orta zincirli trigliseridlerin, lipaz veya safra tuzlarından etkilenmeden emildiği bilinse de , çoğu hasta bunların diarelerini arttırdığından yakınmaktadırlar.
Komplikasyonlar:
Kronik pankreatitin en önemli komplikasyonu psödokist oluşumu ve duodenum ve ortak safra kanalının mekanik tıkanıklığıdır. Daha nadir komplikasyonları ise, asit veya plevral efüzyonla pankreas fistülü oluşumu, portal hipertansiyona neden olan splenik ven trombozu ve sıklıkla splenik arteri tutan psödoanevrizma oluşumudur.
Psödokistler:
Pankreas psödokistleri, pankreas parankimi içerisinde pankreas sekresyonunun, granülasyon dokusunun epitel içermeyen fibröz duvarlarıyla çevrilmesi sonucunda meydana gelirler. Psödokist ve buna bağlı komplikasyonlar, kronik pankreatite bağlı ölümlerin % 5-10 kadarından sorumludurlar. Kronik pankreatitli hastaların yaklaşık olarak % 10 kadarında psödokist oluşumu gözlenmektedir; bunların 2/3’ünde ise kist kuyruk veya gövde kısmında oluşmaktadır. Psödokistlerin çoğu asemptomatiktir ve kendiliğinden rezorbe olur; ancak ağrı ve bilier tıkanıklık gibi lokal mekanik etkileri olabilir, kan damarlarını hasarlayarak psödokist içerisine kanama, rüptür veya enfeksiyon meydana gelebilir. Rüptüre olmuş bir psodokist, internal veya eksternal pankreatik fistül veya pankreatik asit oluşumuna neden olabilir.
Küçük asemptomatik kistlerde hiçbir tedaviye gerek yoktur, ancak 6 haftadan daha uzun süren, büyüme gösteren ve semptomlara yol açanlarda tedavi endikasyonu doğar. 5 cm’den daha büyük olan psödokistler çoğunlukla semptomatiktirler, bunlarda tedavi uygulanması ana pankreas kanalıyla bağlantı olup olmamasına göre değişmektedir. Bağlantılı olmayan psödokistlerde genellikle perkütan aspirasyon veya drenaj uygulanırken, bağlantılı olanlarda kesin tedavi yöntemi olarak cerrahi uygulanmaktadır. Pankreas kuyruk kısmındaki kistlerde distal pankreatektomi uygulanabilir. Eksternal drenaj cerrahi olarak veya perkütan olarak yerleştirilen bir kataterle uygulanan basit ve güvenli bir yoldur, ancak tekrarlayıcı enfeksiyonlara neden olan ve zor iyileşen pankreas fistülüne neden olabilir. İnternal drenaj da cerrahi olarak veya endoskopik olarak uygulanabilir. EUS eşliğinde yapılan drenaj işlemi sırasında elde edilen mükemmel görüntüler, psödikist ve mide veya duodenum mukozası arasında yerleşmiş olan varis gibi vasküler yapıları da görmeyi sağlar. Psödokistler perkütan olarak, US veya CT eşlşğinde de boşaltılabilir. Cerrahi uygulama seçimi ise, kistin lokalizasyonuna bağlıdır. Seçenekler arasında kistogastrostomi, kistoduodenostomi ve kistojejunostomi yer almaktadır. Internal drenaj aynı zamanda endoskopik olarak transpapiller bir stent kullanılarak da yapılabilir. Endoskopik olarak kist drenajı uygulanan hastalarda başarı oranı % 80, tekrarlama oranı % 10-20, mortalite oranı ise %3 olarak verilmiştir.
Pankreatik asit ve plevral fistül:
Pankreas sıvısının peritona kanalın veya psödokistin rüptürü sonucunda dökülmesi sonucunda pankreatik asit meydana gelir; veya kist sıvısı plevral sahaya geçerek pankreatikoplevral fistüle neden olur. Bazen de perikardial efüzyona neden olabilir. Parasentez veya torasentez sonucunda elde edilen sıvının protein ve amilazdan zengin olmasıyla tanı konulabilir. Bu fistüllerin tedavisi daha güçtür. Hastaların yarısı tekrarlayan aspirasyonlar gibi nonoperatif yöntemlerle tedavi edilmekte; diüretikler, karbonik anhidraz inhibitörleri veya oktreotid kullanılabilmekte ve parenteral beslenme uygulanmaktadır. Ancak bu yöntemler uzamış morbiditeye neden olurlar. Daha sık olarak ise, hastaların çoğunda duktal rüptür bölgesine jejunumun anastomozu veya duktal bağlantı kuyrukta ise distal pankreatektomi yapılmaktadır. Endoskopik olarak yerleştirilen stentlerle tedavi deneyimi sınırlı olsa da hasarlı duktusa traspapiller stent konulmasıyla kısa süredeki rezolüsyon oranı % 90’lara ulaşmaktadır.
Duodenum ve safra yolu obstrüksiyonu:
Semptomatik safra ve/veya duodenum obstrüksiyonu, özellikle geniş safra yolu olan kronik pankreatitli hastaların % 5-10 kadarında gözlenir.
Yemekten sonra ağrı veya erken doygunluk hissinin olması kronik pankreatitte duodenum obstrüksiyonunu akla getirir. Malign nedene bağlı olmayan distal safra yolundaki striktür ağrı oluuşumuna, karaciğer fonksiyon testlerinde anormalliğe ve bazı hastalarda da klinik olrak aşikar sarılık oluşumuna neden olur. Duodenum obstrüksiyonu ve safra yollarında striktürün beraber bulunduğu durumlarda gastrojejunostomi ve beraberinde bilier by-pass operasyonunun yapılması gerekir. Endoskopik veya perkütan olarak bilier stent uygulanması obstrüktif sarılıkta ve kaşıntıda cerrahi operasyon yapılıncaya dek geçici bir düzelme sağlar.
Pankreas baş kısmındaki psödokistler de mide çıkışında ve safra yollarında dişarıdan kompresyon yoluyla obstrüksiyona neden olabilir. Kronik pankreatitin sonuçları olan kronik enflamasyon ve fibrozis de obstrüksiyona sebep olabilir. Bu durumlarda uygulanacak tedavi şekli, psödokistin dekompresyonu veya gastrojejunostomi veya koledokoenterostomi oluşturulması yoluyla obstrüksiyonun ortadan kaldırılmasıdır. Bunlarda da endoskopik stent uygulanması cerrahi için uygun olmayan hastalarda alternatif oluşturmaktadır.
Splenik ven trombozu:
Portal venin tutulumuyla birlikte olan veya olmayan splenik ven trombozu kronik pankreatitin bilinen komplikasyonlarından biridir. Pankreasın arka yüzündeki peripankreatik enflamasyona bağlı olarak splenik ven tutulumu meydana gelebilir. Sonuç olarak, özofagus, mide, duodenum ve kolon varislerinden kanama meydana gelebilir. Portal hipertansiyonun bu lokalize formunda splenektomi uygulanması kesin çözüm sağlayabilir.
Psödoanevrizma oluţumu:
Pankreasa komşu olan arterlerden splenik, hepatik, gastroduodenal ve pankreatikoduodenal arterlerde meydana gelen anevrizmalar kronik pankreatitin nadir komplikasyonlarındandır. Komşu yapılara doğru genişleme ve basınç sonucunda ağrı veya safra kanalı veya pankreas kanalından, intraperitoneal veya retroperitoneal olabilen kanamalara neden olabilir. Psödoanevrizma CT’de veya MRI’da psödokist gibi kistik yapıda görülür. Yapılan doppler US ile psodoanevrizma içindeki kan akımı gösterilebilir. Genellikle mezenter anjiografisi ile tanı doğrulanır ve bu yolla embolizasyon uygulanabilir. Kanayan psödoanevrizmalarda cerrahi uygulanması ise teknik olarak çok güçtür ve yüksek oranda mortalite ve morbiditeye neden olabilir.
Kronik pankreatitli bir hasta ne zaman bir uzmana başvurmalıdır?
Kronik pankreatiti olup diabetes mellitusu veya ekzokrin yetersizliği stabil olan hastalar halk sağlığı doktorları tarafından değerlendirilebilirler,; ancak, ağrısını dindirmenin güç olduğu, narkotiğe ihtiyaç gösteren, tekrarlayıcı akut pankreatit atakları olan, veya açıklanamayan ve ilerleyici kilo kaybı bulunan hastaların gastroenteroloji, radyoloji, cerrahi, ve hepatobilier ve pankreas hastalıkları konularında uzman olan merkezlerde, bir ekip tarafından değerlendirilmeleri gerekir. Diabeti iyi regüle olmamış olan hastaların diabetolojist tarafından değerlendirilmesi uygun olur. Ağrısı kontrol altına alınamamış olan hastaların ise, ağrı kliniklerine başvurmaları gerekir. Bu amaçla narkotik bağımlılığını önlemeye yönelik eğitim almış daha fazla doktora ihtiyaç duyulmaktadır.
Yaşlılarda Kronik Pankreatit:
50 yaşının üzerinde olan ve hayatında ilk kez klinik, veya morfolojik olarak pankreatit özellikleri gösteren bir hastada şu sorular akla gelmelidir:
1-) Hasta akut mu kronik midir?
2-) Pankreatitin neden olabileceği etyolojik faktörlerden biri var mıdır?
3-) Hastanın pankreatitinin nedeni idyopatik midir ( 50 yaşın altındaki kişilerde ve erkeklerde görülen nonalkolik pankreatitin bir alt grubu olnan senil kronik pankreatit gibi )
Marsilya klasifikasyonu, pankreatiti akut ve kronik olarak ayırmış, etyolojik faktörler belirtilmemiştir. Ancak etyolojiden sorumlu faktörlerin başında alkol yer aldığı için daha sonradan alkolik ve nonalkolik olarak sınıflandırılmıştır. Alkolik kronik pankreatit özellikle genç ve orta yaţ döneminde görülmekte olup, 60 yaştan sonra nadiren gelişmektedir. Hastaların çoğu ise 70 yaşından önce ölmektedir. Nonalkolik kronik pankreatitin ise çoğunun nedeni idyopatiktir. İdyopatik kronik pankreatit iki yaş grubunda pik yapmaktadır: 25 yaş civarında ( idyopatik jüvenil Kronik pankreatit ) ve 65 yaş civarında ( idyopatik senil kronik pankreatit ).
Orta ve ağır kronik pankreatitin en önemli bulguları ana pankreas kanalı ve lateral yan dallardaki genişlemelerdir. Ana pankreas kanalındaki genişleme 40 yaşından itibaren yaşla birlikte artar. Ortalama olarak her dekadda % 8’lik bir artış olduğu belirtilmiştir. Kronik pankreatitte olduğu gibi, lateral yan dallarda meydana gelen küçük kistik genişlemeler normal yaşlı kişilerde sık olarak görülen bir durumdur. Bu nedenle, duktuslardaki hafif ve orta düzeylerdeki değişimler kronik pankreatiti düşündürtürken, yaşlı kişilerde bunun çok dikkatle değerlendirilmesi gerekir.
Pankreas taşları kronik pankreatit içim patognomoniktir. Ancak, Japonya’da yapılmış olan bir çalışmada normal yaşlı kişilerde yapılan otopsi sonuçlarında pankreas kanalı ıçinde çok yüksek bir sıklıkta taş oluşumu gözlenmiştir. Bu hastaların % 0’ı 69 yaş altında, % 4.2 si 70-79 yaş arasında, % 7.7’si 80-89 yaş arasında ve % 16.7’si ise 90 yaşın üstünde idi. Buna benzer çalışmalar İsviçre’den 1000 otopsi seri incelemesinde de bildirilmiştir. Bu açıdan, pankreas taşlarının yaşlı kişilerdeki sıklığı, patogenezi ve klinik anlamının incelenmesi ve kronik pankreatitle ilişkisinin değerlendirilmesi gerekmektedir.
Düzensiz skleroz ve asiner dokunun kaybı kronik pankreatitin histopatolojik bulgusudur. Yine otopsi serilerinde benzer bulguların ileri yaşlarda da olduğu görülmüştür.
Kronik pankreatitte pankreasta zamanla ilerleyen bir fonksiyon kaybı vardır. Alkolik kronik pankreatitte de, özellikle ileri dönemlerinde benzer morfolojik ve fonksiyonel anormallikler mevcuttur. Yaşa bağlı olarak pankreas fonksiyonu ile ilgili yapılmış olan çalışmalar ise birbiriyle çelişmektedir. Bazı araştırıcılar, yaşlı kişilerin sekretuar kapasitelerinde azalma olmadığını belirtirlerken, bazıları da genç kişilere kıyasla yaşlı kişilerin bikarbonat ve enzim outputunda anlamlı düzeyde azalma olduğunu tespit etmişlerdir.
Elde edilmiş olan veriler, “normal” yaşlı kişilerde morfolojik ve fonksiyonel anormalliklerin sık olduğunu göstermektedir. Yaşa bağlı olan bu değişiklikler genellikle çok ağır olmayıp, kronik pankreatitte görülenlere benzemektedir. Bu değişikliklerin ilerleyici kronik pankreatitin başlangıç lezyonları mı, yoksa pankreasın önceden maruz kaldığı hasarlanma sonucu oluşan ilerleyici olmayan”skarlar” mı olduğu bilinmemektedir. Pankreasın rejenerasyon kapasitesi oldukça düşüktür ve çeşitli düzeyde hasarlar sonucunda nonspesifik skar olarak görülen belli düzeyde fibrozis meydana gelebilir. Bazı vakalarda adipoz doku , diğerlerinde ise fibroz doku glandüler yapının yerini almaktadır, ancak bunun nedeni bilinmemektedir. Yaşa bağlı olan bu değişiklikler şunlarla ilişkili olabilir:
1-) Bilinen etyolojik faktörlerden birine bağlı olan kronik pankreatitin bazı subklinik tipleri
2-) Pankreasta hayat boyunca meydana gelen nonspesifik hasarlanmaların kümülatif etkisi
3-) İdyopatik senil kronik pankreatitn ilk bulgusu
İdyopatik senil kronik pankreatit klinik ve epidemiyolojik olarak belirlenmiş olup şu özelliklerle karakterizedir:
1-) 50 yaşından sonra başlama
2-) İdyopatik orijin
3-) İlerlemiş kronik pankreatitin tipik semptomları ( diare-steatore, kilo kaybı, diabet veya pankreasta kalsifikasyon )
Yaşlılardaki kronik pankreatit ve ağrısız kronik pankreatit:
Primer ağrısız kronik pankreatit ve idyopatik senil kronik pankreatitin ortak birçok bulgusu bulunmaktadır, fakat idyopatik senil kronik pankretitte etjoloji nonalkolik veya idyopatik nedenlere bağlıdır.
Ağrısız kronik pankreatit ise, ilk kez 1873’de Friedreich ve 1902’de Opie tarafından tanımlanmış olup, yapılan daha yeni vaka bildirilerinde şu özellikleri bildirilmiştir: erkek cinste hakimiyet ( % 72 ), 50 yaştan ileri yaş ( % 80 ), steatore ( % 100 ), diabet (% 64), pankreatolitiazis ( %72 ). İdyopatik (nonalkolik) kronik pankreatit ise ilk kez 1976’da 38 kişilik bir seride tanımlanmış olup şu özellikleri içermektedir: erkek cinste hakimiyet ( % 81 ), 50 yaştan ileri yaş ( % 97 ), pankreatolitiazis ( % 61 ), ağrısız başlangıç ( %74 ). Steatore % 78, diabet ise % 68 vakada bildirilmiţtir.
Ağrısız kronik pankreatit ve idyopatik senil pankreatitin birbiriyle klinik, fonksiyonel ve morfolojik olarak çakışıp çakışmadığı net olmasa da, ağrısız kronik pankreatit çeşitli nedenlerle meydana gelebilmektedir, yani etyolojisi homojen değildir. Primer ağrısız tip alkolik kronik pankreatitte nadir olsa da, sekonder ağrısız tip ilerlemiş, komplike olmayan alkolik kronik pankreatitte oldukça sıktır. Primer ağrısız kronik pankreatit kronik pankreatitin nadir sebeplerinden biri olarak da görülebilmektedir. İdyopatik senil kronik pankreatitin ise, orijini homojendir ( nonolkjolik, idyopatik ) genellikle 50 yaşın üzerindeki erkeklerde görülüp, hastaların yaklaşık olark 1/3’ünde tipik pankreatit dönemlerine neden olur.
Yaşlılardaki kronik pankreatitin ayırıcı tanısı:
İdyopatik senil kronik pankreatit klinik olarak malign pankreas tümörünü taklit eder: belirgin kilo kaybı, diare, diabet. Akut pankreatit gibi başlayan veya pankreasta kalsifikasyon olanlarda, idyopatik senil kronik pankreatit tanısı ekarte deilir. Alkolik kronik pankreatitten ayırmak için, klinik hikaye ve yaş yardımcı olmaktadır. Safra taşına bağlı pankreatit, yaşlılarda pankreatitin en sık nedenidir. Fakat bilier nedenli pankreatit özellikle kadınlarda sıktır ve hiçbirzaman kronikleşmez.
Kronik primer enflamatuar pankreatit:
Bu durum sebebi bilinmeyen, çok nadir ve sadece yaşlılarda görülen bir durumdur.. Literatürde beş vaka bildirilmiştir. Karakteristik özellikleri şunlardır: yaşlı kadınlarda hakimiyet ( 57-73 yaş ), hafif düzeyde karın ağrısı, kilo kaybı, steatore, sıklıkla ateş, diabetin olmaması. Serum gammaglobülin düzeyleri belirgin olarak artmıştır, pankreasta kalsiyum depolanımı görülmez. İmmün mekanizmanın sorumlu olduğu düşünülmüştür.
Yaşlılarda nadir nedenlere bağlı kronik pankreatit:
Bu nadir nedenler hiperparatiroidizm, posttravmatik hasar, neoplastik veya enflamatuar nedenlere bağlı obstrüksiyonlardır. Özellikle küçük ve yavaş ilerleyen periampuuller maligniteler yaşlılarda nonalkolik kronik pankreatiti taklit edebilir. Herediter pankreatit ileri yaşta nadiren görülmektedr. İlaca bağlı pankreatit genellikle akut pankreatite neden olur. Özellikle de yaşlı kişilerde kronik analjezik kullanımına bağlı olarak ortaya çıkmakta, genellikle ağrısız olmaktadır.
İdyopatik senil kronik pankreatit:
65 yaş civarında pik yapmaktadır. Yapılmış bir çalışmada hastaların % 94’ü 50 yaşın üzerinde, % 87’si erkek, % 72’sinde pankreasta taş tespit edilmiştir. Başlangıç klinik semptomları: karın ağrısı ( tipik akut pankreatit atakları şeklinde veya atipik karın ağrısı ve kilo kaybı ), diare ve kilo kaybı, diabet ve kilo kaybı, pankreasta kalsifikasyon olarak aynı çalışmada belirlenmiştir. Hastaların % 90’ında ekzokrin yetersizlik ve nonalkolik kronik pankreatitte olduğu gibi steatore olduğu görülmüştür. Steatore diabetin tespit edilmesinden çok önce tespit edilebilmektedir, bu durum alkolik kronik pankreatitte ise tam tersine olmaktadır.
İdyopatik senil kronik pankreatit genellikle selim olup, ağır steatoresi olan hastalara tedavide yetri düzeyde enzim replasmanı yapılmalıdır. Psödokist gibi cerrahi komplikasyonlar çok nadirdir. İdyopatik senil kronik pankreatitin ekzokrin pankreastaki “normal” yaşa bağlı gözlenen morfolojik ve fonksiyonel anormalliklerle ilişkisi bilinmemektedir.
KAYNAKLAR:
1-) Chronic pancreatitis, Lancet 1997; 350: 1379-85
2-) Chronic pancreatitis, The New England Journal of Medicine 1995; 332: 1482-1491
3-) The Radiologic Clinics of North America 1993
4-) Gastroenterology Clinics of North America 1990
5-) Chronic pancreatitis: Still puzzling? Gastroenterology 1997; 112: 5, 1762-1765
6-) Long term follow-up of patients with chronic pancreatitis and K-ras mutation detected in pancreatic jıice, Gastroenterology 1997; 113: 593-598
