Çöliyak spru diyetten glutenin çıkarılmasıyla klinik ve histolojik olarak tamamen düzelen kalıcı bir gluten intoleransıdır. Bununla birlikte ilk başlarda Gee tarafından çocukluk çağı çöliyak hastalığının klinik görüntüsü tanımlanmıştır. Dicke ve arkadaşları çöliyak hastalığı olan çocukların buğday unu yemelerinin zararlı olduğunu gözlemişler. Daha sonra van de Kamer ve arkadaşları buğday gluteninin alkolde çözünen bir komponenti olan gliadini ortaya koymuşlar. Genetik ve immünobiyolojik araştırmalarda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu makalede çöliyak hastalığının tanısı ve tedavi yaklaşımları esas alınmıştır.
Çöliyak Hastalığının Sebepleri ve Patogenezi
Toksik Gluten Fraksiyonları
Gluten 4 major protein komponenti içerir: gliadinler, gluteninler, albuminler ve globulinler. Gliadin ve glutenin en fazla buğday proteinlerinde bulunur. Buğday gluteninin alkolde çözünen bir fraksiyonu olan gliadin duyarlı insanlarda ince barsak hasarı gelişmesinden sorumludur. Jel elektroforezine göre gliadin 4 majör elektroforetik fraksiyona ayrılır: alfa, beta, gama ve omega gliadinler. Yapılan çalışmalar bu dört majör gliadin subgrubunun hepsinin çöliyak hastalığının karakteristik ince barsak mukozal lezyonlarını oluşturabildiğini göstermektedir. Çavdar, arpa, yulafta bulunan ve benzer şekilde alkolde çözünen prolaminler adı verilen proteinler de hastalığı aktive edebilirler.
Bütün tahıllar Graminae bitki familyasındandır. Tahıllar daha sonra 4 alt gruba ayrılır. Çöliyak hastalığını aktive eden buğday dışındakiler çavdar ve arpa gibi diğer tahılların tohumlarının depo proteinlerinin kimyasal yapısını yansıtan taksonomik bir yakınlığı vardır. Çöliyak hastalığının aktivasyonuna neden olmayan pirinç ise avenoe veya triticeae familyasında oldukca uzaktır.
Genetik
Genetik faktörler bazı kişilerin ince barsak mukozasının immun reaksiyonlarla hasar görmesini kolaylaştırabilir. Çöliyak hastalığı HLA Clas II D bölgesiyle çok sıkı ilişkilidir. Çöliyak hastalarının %90-95 inde en önemli haplotipler DR3 -DQ2 ve DR5/7-DQ2 dir. Hastaların az bir kısmında DQ heterodimeri bulunmayıp DR4 ve DQ8 bulunması genetik heterojenitiyi destekler. Genel populasyonun yaklaşık %20 sinde DQ2 bulunabilir. Bu nedenle çöliyak hastalığının gelişmesinde diğer genlerin ve çevresel faktörlerin de etkili olabileceği ileri sürülmektedir. Çöliyak hastalığıyla ilişkili olabilecek HLA gruplarına sahip şahısların çoğu sağlıklıdır. Bazı hastalarda ise DR3, DR5-DR7 ve DQW 2 haplotipleri bulunmamaktadır. Çöliyak hastalığının birinci derece akrabalarında %5-15 oranında hastalık saptanırken, bu oran HLA identik kardeşlerde %30, monozigot ikizlerde ise %70 dir.
Adenovirus 12 hipotezi
Çöliyak hastalığının patogenezinde adenovirus 12 hipotezi hassas bireylerde immun cevabı başlatan gluten dışındaki çevresel faktörlerden biridir. Kagnoff ve arkadaşları çöliyak hastalığının sebeplerinden birinin enterik bir adenovirus enfeksiyonu olduğunu ileri sürmüşler ve onlar adenovirus 12 proteinlerinden E1B ile A-Gliadin arasında homolojik bir aminoasit bölgesi olduğunu bildirmişlerdir. Tedavi edilmemiş çöliyak hastalarının %89 unda öncesinde bir adenovirus enfeksiyonu olduğunu göstermişlerdir. Tedavi edilen çocuk ve erişkin çöliyak hastalarının kontrol grubuyla karşılaştırıldığında adenovirus 12’ye karşı nötralizan antikorlarda anlamlı bir artış vardır.
Peptit- HLA Kompleks Hipotezi
Diğer bir hipotez: Gluten peptitleri HLA-DQ2 molekülüne bağlanarak antijen sunan hücrelerin yüzeyine bağlanır. Bu peptit-HLA kompleksi gluten spesifik CD4 T- helper hücrelerince tanınır ve T cell aktivasyonuna neden olur. Bunun sonucunda interlökin 2 ve -interferon için spesifik m-RNA indüklenir ve reaktif oksijen moleküllerinin salınmasıyla oluşan sitopatik hasarın olaylar zinciri başlamış olur.
Lektin Hipotezi
Fırça glikoproteinlerinin inkomplet glikozilasyonu lektine benzer bir gliadin fraksiyonunun buraya bağlanmasını artırır ve intestinal absorptif hücrelerde hasara neden olur.
Enzim Eksikliği Hipotezi
Bir enzim eksikliği nedeniyle glutenin inkomplet sindirimi toksik peptidlerin birikimine neden olarak mukoza hasarı oluşturur.
PATOLOJİ
Genetik olarak glutene duyarlı şahısların glutene maruz kaldıktan sonra ince barsak mukozalarında yapılan seri çalışmalar glutenin indüklediği birçok histolojik değişikliklerin olduğunu desteklemektedir. Bu yapısal değişiklikler duyarlaşmış lamina propria lenfositleri aracılığıyla olmaktadır.Bu mukozal lezyonlar preinfiltratif, infiltratif, hiperplastik, destrüktif ve hipoplastik olarak sınıflandırılmıştır.
Preinfiltratif lezyonlar
Preinfiltratif lezyonlar esas olarak normal histolojidedir. Bunların zamanla aynı mı kalacağı yoksa daha ağır tip lezyonlara mı ilerleyeceği belli değildir. Lokal olarak yüksek titrede antigliadin antikoru üretimi bu lezyonlara eşlik eder.
İnfiltratif lezyonlar
Normal mukozal yapı devam eder, fakat villöz epitelyum çok miktarda gluten nedeniyle oluşmuş küçük lenfositlerle infiltredir. Bunlara gastrointestinal semptomlar malabsorbsiyon veya anormal intestinal permeabilite eşlik etmez. Fry ve arkadaşları bunu dermatitis herpetiformisin klasik lezyonu olarak tanımlamışlardır. Dermatitis herpetiformis hastalarının %40 ında bu lezyonlar bulunmaktadır. Tedavi edilmiş çöliyak hastaların oral glutene maruz kalması benzer lenfoid infiltratif lezyonları indüklemektedir. Çöliyak hastalarının birinci derece akrabalarının yaklaşık %25 inde bu lezyonlar saptanmıştır.
Hiperplastik lezyonlar
Bunlar hipertrofik kriptler ve epitelin lenfositlerce infiltrasyonuyla karakterizedir. Bunlar orta dozda oral gluten ile indüklenebilir. Tedavi edilmemiş dermatitis herpetiformis hastalarının %20 sinde bu lezyon görülebilir.
Destrüktif lezyonlar
Bu lezyonlar hipertrofik kriptlerin lamina propriada kabarıklık ve düzleşmiş bir yüzey epiteli şeklinde histolojik görüntüsü olan çöliyak hastaları için kullanılır. Bu lezyonlar semptomatik hastaların tümünde, dermatitis herpetiformisli hastaların %40-50 sinde, çöliyak hastalarının birinci derece akrabalarının %10-20 sinde bulunur.
Atrofik ve Hipoplastik Mukoza
Gluten duyarlılığının en son ucudur. Barsaklarda malign T hücrelerinin infiltrasyon oluşturmasıyla karakterizedir. Mukoza; antijenin uzaklaştırılmasına kronik olarak cevapsız hale gelmiştir. Bütün ince barsakların progresif tutulumuyla gerçek bir hipoplastik mukoza oluşur.
KLİNİK GÖRÜNÜM
Çocuklarda çöliyak hastalığının başlangıcı glutenle temastan 1-3 yıl sonradır. Klasik diyare, gelişme yetersizliği ve abdominal distansiyon şeklinde görülür. Klinik semptomlar adölesan çağı süresince azalır ve kaybolur.
Erişkinlerde ise erkeklerde 40 veya 50 kadınlarda 30 veya 40 yaşlarında iki tip pik görülse de herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. 60 veya üzeri yaşta çöliyak hastalığı teşhis edilen hastaların oranı 1963’de %4 iken 1980’de %27 ye çıktığı bildirilmiş. Klinik görünüm tutulan ince barsak uzunluğuna da bağlı çok değişebilir. Çöliyak hastalığı diyare, kilo kaybı ve halsizlik gibi klasik semptomlarla, konstitusyonel semptomlar veya gastrointestinal bir rahatsızlık olmaksızın metabolik, nörolojik veya psikolojik semptomlarla ortaya çıkabilir. Teşhis konulduğunda diyare ve kilo kaybı saptanan hasta oranı %25 i geçmez. Geri kalanında anlaşılmaz bir abdominal şişkinlik, flatulans veya nonspesifik bir bitkinlik veya folat veya demir eksikliği veya bunların kombinasyonuna sekonder açıklanamayan bir anemi vardır. Çöliyak hastalığında nörolojik semptom ve bulgular epilepsi, serebral kalsifikasyon, ataksi, beyin fonksiyon bozukluğu, serebral atrofi ile periferik nöropati olabilir. Bazen de erişkin hastalarda rekürren aftöz ülserasyonlar ve diş mine hipoplazisi tek başına bulunabilir. Kadınlarda infertilite ve tekrarlayan düşükler, erkeklerde gonadal disfonksiyon ve infertilite eşlik edebilir. Glutensiz diyete bağlı kalınması kadın ve erkeklerde fertilitenin geri dönmesini sağlar.
Çöliyak hastası olan hastalar kemik ve mineral bozukluğuna da predispozedir. Erişkinlerde idiopatik osteopeni çöliyak hastalığının tek başlangıç bulgusu olabilir. Yeni tanı konmuş ve tedavi edilen hastalarda kemik mineral dansitesinde azalma gösterilmiştir. Diyare ve kilo kaybı olan hastalarla, bu semptomları olmayan hastalarda osteopenin aynı derecede olduğu bildirilmiştir. Çöliyak hastalarının akrabalarında yapılan çalışmalarda %50 den fazlasında kemik dansitometri ölçümleriyle kemik mineral dansitesinin azaldığı gösterilmiştir. Tedavi edilmemiş çöliyak hastalarında kemik turnoveri artmış; pozitif kalsiyum dengesini devam ettirmeye yardım eden sekonder hiperparatiroidizmin sonucu olarak 1,25 Dihidroksikolekalsiferol seviyesi yükselmiştir. Sekonder laktoz intoleransı nedeniyle süt ürünlerinden kaçınma sonucu oral kalsiyum alımının azalması ve intraluminal yağlarla kalsiyumun birleşerek presipite olması sonucu kalsiyum ve D vitamini emiliminin azalması osteopatinin bazı mekanizmalarıdır. Mukozal atrofi villusların orta ve derin bölgelerinde yer alan kalsiyum emiliminde aktif vitamin D ile regüle edilen proteinlerin kaybına neden olur. Endojen kalsiyumun feçesle kaybı da negatif kalsiyum dengesini arttırır. Bunlardan dolayı çöliyak hastalığının tanısı için gastrointestinal semptomlar dışındaki klinik görünümlerin de düşünülmesi önemlidir. Özellikle açıklanamayan anemi, diş mine hipoplazisi, serebral kalsifikasyonlarla birlikte epilepsi, rekürren aftöz ülserasyonlar veya idiopatik osteopeni olabileceği hatırlanmalıdır.
MALİNİTE VE LENFOMA
Çöliyak hastaları, özellikle erkek ve yaşlı olanlar, genel topluma göre malign neoplaziler, özellikle lenfoma için artmış risk taşırlar. Gough ve arkadaşları ilk olarak çöliyak hastalığının bir komplikasyonu olarak lenfoma tanımlamışlar ve mukozal lezyonun premalign olduğunu ileri sürmüşlerdir. Lenfoma gelişme riskinin genel topluma göre yaklaşık 50 kat arttığı tahmin edilmektedir. Diğer sindirim sistemi neoplazileri; ağız, farinks, özefagus ve ince barsak neoplazileri de genel topluma göre oldukça artmıştır.
40-60 yaşlarındaki hastalarda tipik olarak Enteropaty-associated-T-cell lymphoma (EATCL) bulunur. Bazı hastalarda lenfoma teşhisinden önce uzun süren bir malabsobsiyon hikayesi vardır. Bazılarında ise çöliyak hastalığı hikayesi kısa veya EATCL tanısından önce gluten sensitif enteropati hikayesi hiç yoktur. Çöliyak hastalığının öncesinde ortaya çıkan lenfoma teşhisi oldukça zordur. Bir çok hastada başlangıçta glutensiz diyete rağmen diyare ve kilo kaybı gibi gastrointestinal semptomlarda kötüleşme veya karın ağrısı ve kilo kaybından önce akut intestinal obstrüksiyon veya perforasyon olabilir. Mc. Crae ve arkadaşları bu hastaların 1/3 ne laparotomi ile, 1/3 ne ise postmortem tanı konulduğunu bildirmektedir. Daha önce glutensiz diyetle kontrol altına alınmış olan bir çöliyak hastasında açıklanamayan bir klinik kötüleşme veya villus atrofisi olduğu bilinen, çöliyak hastalığı ile uyumlu ya da uyumlu olmayan bir hikayesi olan hastalarda semptomların gelişmesi durumunda lenfomadan şüphenilmelidir. EATCL agresif klinik seyri, mevcut tedavi yaklaşımlarına kötü cevabı, ilk tanı konulduğunda geniş yayılımı ve kötü prognozu ile ayırdedilir.
Lenfoma riski çöliyak hastalarının ömürboyu takiplerini zorunlu kılar. 50 yaşından sonra çöliyak hastalığı teşhis edilen hastalarda ilk tanıdan itibaren 4 yıl içinde lenfoma geliştiği bildirilmiştir.Glutensiz diyete çok iyi uyulmasının malinite riskini azalttığı belirli değildir. Bununla birlikte glutensiz diyetin malinite gelişimini önlediğini en az iki çalışma ileri sürmektedir. Holmes ve arkadaşları 5 sene ve daha uzun süre glutensiz diyet alan hastaların kanser riskinin genel topluma göre anlamlı olarak artmadığını ileri sürmüşler, glutensiz diyetin koruyucu etkisini desteklemişlerdir. Gluteni azalmış veya normal diyet alan çöliyak hastalarında ise kanser riski anlamlı olarak artmıştır.
Tanı Kriterleri
Çöliyak hastalığının tanısı glutensiz diyetle klinik iyileşmenin görülmesi ve ince barsakta karakteristik mukoza atrofisinin gösterilmesiyle konur. Avrupa Gastroenteroloji ve Beslenme Birliği (ESPGAN) 1990’da tanı kriterlerini gözden geçirmiş ve tipik hikaye ve tek ince barsak biyopsisinin histolojik görünümüne tanıyı dayandırmıştır. Eski ESPGAN kriterleri formal glutene maruziyet durumunda ikinci ve üçüncü biyopsileri gerektirirdi. Yeni kriterlere göre 2 durum haricinde buna gerek yoktur. 1- İki yaşın altındaki çocuklarda inek sütü proteinlerine intoleranstan ayırmanın zor olduğu durumlarda 2- Başlangıçta asemptomatik veya glutensiz diyete minimal cevap verenlerdir. Bu hastalarda ikinci biyopsi komplet histolojik iyileşme göstermek için glutensiz diyete başladıktan 3-6 ay sonra yapılır. Üçüncü biyopsi tekrar glutene maruz bıraktıktan sonra relapsı indükleyip kalıcı gluten intoleransını göstermek için yapılır.
Serolojik Testler
Çöliyak hastalığının tanısında ince barsak biyopsisi altın standart olmakla birlikte, çöliyak hastalığı için yüksek risk gruplarında serolojik testler kullanılır.Bu yüksek riskli hastalar; çöliyak hastalarının birinci derece akrabaları, insüline bağımlı diabetes mellitus ve sebebi açıklanamayan kısa boylu çocuklardır. Çöliyak hastalığının neden olabileceği sebebi açıklanamayan demir eksikliği anemileri veya atipik presentasyonu olan hastalar için de serolojik testler kullanılabilir.
Çöliyak hastalarının akrabalarının jejunal biyopsilerinin incelenmesi ile mukozal anormalliklerin %10-12 olduğu gösterilmiştir. Çöliyak hastalığı ile insüline bağımlı diabetes mellitus arasındaki ilişki iyi bilinmektedir. Kısa boy çöliyak hastalığının tek bulgusu olabilir. Kısa boylu çocuklarda yapılan bir çalışmada %59’unda ince barsak biyopsisi ile çöliyak hastalığı tanısı konmuştur. Antigliadin antikorları, (AGA) ve antiendomysial antikorların (EMA) bulunması özellikle çöliyak hastalığı şüphesi düşük olduğu durumlarda, ömür boyu glutensiz diyete başlamadan önce ince barsak biyopsisinin yapılmasını gerektirir. Serolojik testler aynı zamanda tanıdan sonra hastalığın seyrini izlemek ve populasyondaki gluten enteropatisi prevalansını saptamak için de kullanılabilir.
Antigliadin Antikorları
AGA tedavi edilmemiş çöliyak hastalarının serumlarında ve intestinal sekresyonlarında bulunur. ELISA yöntemi ile Ig A ve Ig G yapısındaki AGA ölçümü çöliyak hastalığı tanısında sık olarak kullanılmaktadır. Serum AGA sensitivite ve spesifitesi hasta seçimine bağlı olarak çok değişkenlik gösterir. IgG yapısındaki AGA çok sensitif olmakla birlikte romatoid artrit, Sjögren sendromu, sarkoidoz, pemfigus ve atopik dermatit gibi diğer otoimmün hastalıklarda da bulunabilir. IgG ve Ig A yapısındaki AGA’nın birlikte ölçümü sensitivite ve spesifiteyi arttırır. Dolayısıyla özellikle total IgA eksikliği olan hastalarda IgA yapısındaki AGA’ın ölçümü yanlış negatif sonuç verebileceği için ikisinin birlikte ölçümü faydalıdır. Glutensiz diyetle tedavi süresince AGA kaybolur. Glutene maruz kalmakla tekrar ortaya çıkması mukozal relapsı gösterir.
Antiendomysial Antikorlar
EMA düz kas fiberlerinin etrafındaki retikülün benzeri konnektif dokuya karşı oluşur. İlk olarak 1983’de Chorzelski ve arkadaşları tanımlamıştır. IgA yapısındaki EMA çöliyak için daha spesifik olup, sensitivite ve spesifitesi yaklaşık %100dür. IgA EMA çöliyak hastalığı için en iyi tarama testi olmakla birlikte iki sınırlama mevcuttur: 1- İki yaşın altında sensivitesi yoktur 2- IgA eksikliği olanlarda %2-3 yanlış negatif sonuç verebilir. EMA titresinin mukozal anormalliklerin derecesi ile korelasyon gösterdiği gösterilmiştir. Glutensiz diyetle 1 yıl içerisinde kaybolur. Relapsları önceden kestirebilmek için uygundur. Yüksek prediktif değerinden dolayı hastalık prevalansı düşük olan toplumlar için iyi bir tarama testidir. IgG ve IgA AGA ve IgA EMA üçünün de pozitif olması halinde pozitif prediktif değer %99, üçünün de negatif olması halinde negatif prediktif değeri %99dur.
Antiretikülin Antikorlar
İndirek immünfloresans kullanılarak saptanan R1 antiretikülinantikorları ilk olarak 1971 de Seah ve arkadaşları tarafından rat böbrek, karaciğer ve mide kesitlerinde tanımlanmıştır. Bu antikorlar oldukça spesifik olup, yüksek risk grubundaki hastaların taranması ve sessiz çöliyak hastalığının erken tanısında güvenilirdir.
Çöliyak Hastalığında Yulafın Rolü
Çöliyak hastalığında diyetteki yulafın rolü her zaman belirsiz ve çelişkili olarak kalmıştır. Weijers başlangıçta yulafı zararlı olarak tanımlamış ve bunu feçesteki yağ çalışmasına dayandırmıştır. Yulaf gliadin içermemekle birlikte, yulafın prolamin fraksiyonunun aminoasitlerinin incelenmesiyle A-gliadinin III ve V bölgeleriyle yüksek homolojisi olduğu saptanmıştır. Buğday proteinlerinin %40’ı gliadin iken, yulaf ve prinçte %5-15 prolamin bulunur. O nedenle 40 gr. gluten için 400 gr. yulaf gereklidir. Dissanayake ve arkadaşları 4 hafta süreyle günde 40-60 gr. yulaf alan 4 hastada histolojik relapsı gösterememişler. Başka bir çalışmada günde 50 gr. yulaf alan 9 çöliyak hastasında histolojik veya serolojik değişikliklerde bir artış olmamış. Baker ve Read xylose toleransını ve hastalık relapsının markeri olarak semptomların görülmesini esas alarak yulafın zararlı olduğunu bildirmiştir. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü ve oldukça saflaştırılmış yulaf kullanılarak yapılan çalışmalar glutensiz diyet alan çöliyak hastalarında yulafın hiçbir yan etkisinin olmadığını desteklemektedir. Bu, umut verici görünmekle birlikte glutensiz diyete ilaveten yulaf alımına izin verilmesi şeklindeki öneriler henüz olgunlaşmamıştır. Tedavi edilen çöliyak hastalarında yulafın zararlı etkileri için uzun süreli çalışmalara gerek vardır.
Refrakter Sprue
Çöliyak hastalarının az bir kısmı (%7-8) sıkı bir glutensiz diyete cevap vermez. Komplikasyon olarak lenfoma gelişmeyen, sıkı glutensiz diyete cevap vermeyen veya başlangıçta cevap verip de sonra cevapsız hale gelen hastalar tedaviye cevapsız olarak kabul edilir. Hastalara tedaviye cevapsız diyebilmek ve tanıyı teyit etmek için ince barsak biyopsisi tekrar gözden geçirilmelidir. Yanlışlıkla gluten içeren bir diyet ihtimaline karşı diyet detaylı olarak tekrar değerlendirilmelidir. Bazı hastalarda ince barsakta bakterilerin üremesi semptomları agreve edebilir ve antibiyoterapi faydalı olabilir. Mukoza anormalliğine bağlı kolesistokinin-pankreozimin salınmasının azalması nedeniyle ekzokrin pankreas yetmezliği çöliyak hastalarında tanımlanmıştır. Bu nedenle tedaviye cevapsız çöliyak hastalarında ekzokrin pankreas fonksiyonlarını araştırmak uygun olacaktır. Eser element desteğini öneren prospektif bir çalışma olmamakla birlikte, çöliyak hastalarında çinko ve bakır eksikliğini destekleyen yayınlar nedeniyle tedaviye cevapsız hastalarda tedavide denenmesi faydalı olabilir. Kısa süreli steroid tedavisinin klinik ve histolojik iyileşmede faydalı olduğu gösterilmiştir. Bu hastaların tedavisinde diğer immunsupresif ajanlar da önemlidir. Kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte cyclosporin A ile başarılı tedaviler olgu raporlarında tanımlanmıştır.
ÖZET
Çöliyak hastalığı preinfiltratif, infiltratif, hiperplastik, destrüktif ve atrofik mukozal lezyonların eşlik ettiği, gluten duyarlılığına bağlı oluşan kronik bir hastalıktır. Semptomlar mukozal patolojinin derecesiyle değil, fakat mukozal lezyonların genişliğiyle ilişkilidir. Çöliyak hastalığının major komplikasyonu neoplazilerdir. Bu kategoride en sık rastlanan EATCL'dir. Glutensiz diyet komplikasyonları önlemek için, erken tanı konmuş subklinik formlarda bile çok önemlidir. Çöliyak hastalığının tanısında ince barsak biyopsisi halen altın standarttır. Bununla birlikte antikor testleri de kimlere biyopsi yapılacağına karar vermek ve yüksek riskli grupları taramak için kullanışlıdır.
