Etyolojisi tam olarak bilinmeyen , tekrarlayan ve kendini sınırlayan ateş , peritonit , sinovit ve plörit atakları ile karakterize bir hastalıktır. Bazı olgularda , deri lezyonları , vaskülit ve amiloidoz da görülebilir.
TARİHÇE:
• Janeway ve Rosenthal (1908) ................. ilk tanımlama
• Siegel (1945) ..................... beş olgunun sunulması ( Benign Paroksismal Peritonitis )
• Sohar ve Heller ......................... ayrıntılı tanımlamaları hastalığın birçok klinik yönünü açığa kavuşturmuştur.
EPİDEMİOLOJİ
• En sık Kuzey Afrika ve Irak Yahudileri , Ermeni, Türk ve Arap halkında görülür.
• Tartışılmaz bir etnik dağılım vardır.
• Hastalık yahudiler arasında sıktır.
• Kuzey Afrikadaki sefardik yahudiler bildirilen olguların % 60’ını oluşturur, hastalığın en şiddetli seyrettiği ve amiloidozun en sık görüldüğü etnik gruptur.
• FMF olgularının %30’u Ermeniler ,%10’unu da diğer akdeniz ülke halkları oluşturur.
• FMF’den sorumlu gen 16.kromozomdadır ve otozomal resesif kalıtım söz konusudur.
AİLE ÖYKÜSÜ
• Kaliforniya’da FMF’li 100 ermeni olgusunun %43’ün de pozitif aile öyküsü
• Dilşen’in 426 olguluk serisinde %43.9 ‘dur.
• Shohat’ın 1943 FMF olguluk serisinde ki 10 monozigot ikizlerin hepsinde, tam uyumlu FMF kliniği saptanmıştır. Aynı serideki 11 dizigot ikizlerin ise yalnızca 3 çiftinde bu uyumun bulunduğu gösterilmiştir.
ETIOPATOGENEZ
• Enfeksiyöz orjin(özellikle tüberküloz ve bruselloz)
• Süte allerji veya tüberküloproteine bir aşırı duyarlılık
• Normal periyodik vücut ısısı ritmindeki bir patoloji
• Psikosomatik hastalık
• Doğmalık bir metabolizma bozukluğu (glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği)
• Lipid metobolizmasındaki farklı bir tip değişiklik
• Porfirin metabolizmasındaki bir bozukluk
C5a inhibitör protein eksikliği:
C5a ;
• kompleman kaynaklı önemli bir inflamatuar mediyatör
• nötrofiller için güçlü bir kemotaktik etkiye sahip
• dokulardaki varlığı, tüm belirtileri ile güçlü bir inflamatuar yanıta neden olur.
C5a inhibitör protein :
• Hem C5a ‘yı hem de güçlü bir proinflamatuar sitokin olan IL-8 ‘i inhibe eden bir proteindir
• sinovyal ve peritoneal fibroplaslarca üretilir
• fizyolojik olarak sinovyal sıvı içine veya peritona sızmış olan az miktardaki C5a ‘yı nötralize ederek uygunsuz bir inflamasyonu engelleyebilir.
C5a inhibitör proteinin yetersiz oluşu
• FMF olgularının sinovyal sıvı C5a inhibitör düzeyinin diğer artritik olgu (RA, SLE , AS ,gut ,osteoartrit) sinovyal sıvılarına göre belirgin düşük olduğu gösterilmiştir (Matzner ve ark).
FMF’te olası bir lipid metabolizma bozukluğu:
Yağ metabolizmasındaki kusur sonucunda oksidan maddelerin üretildiği ve bunların hücre membranlarına zarar vererek FMF atağı gelişmesine neden oldukları düşünülmüştür.
o serbest yağ asidi
o hidroksi yağ asitlerinin
o tiyobarbitürik asit reaktif madde düzeyi yüksek
o antioksidan olan -tokoferol düzeyi ise düşük bulunmuştur.
Sonuç olarak FMF’de oksidatif stresin arttığı ve tedavide antioksidan sistemlerin kuvvetlenmesi gerektiği öne sürülmüştür.
Lipokortin yetersizliği:
Lipokortin ,fosfolipitleri araşidonik aside çeviren fosfolipaz-A2 enzimini inhibisyonunda görevli olup , kortizolün membram reseptörlerine etkisi ile hücre nükleusunda sentez edilir.
Shohat ve arkadaşları ,FMF etiopatogenezinden lipokortin yetersizliğini sorumlu tutmuşlar ve FMF atak tedavisinde kortizonun etkisizliğini lipokortin eksikliğine bağlamışlardır.
Lipokortin tarafından inhibe edilen fosfolipaz A-2 enzimi,
kalsiyum varlığında , siklik adenozin monofosfat (C-AMP) tarafından aktive edilir.
Kateşolamin metabolizma bozukluğu:
1976’da Hayashi ve arkadaşları
,vücutda NA depolarını tüketen ve nörotransmitterlerin normal salınımını azaltan reserpinin hem akut FMF atağını baskıladığı,hem de idrar NA atılımını azalttığı saptanmıştır.
Tüm bu gözlemler NA gibi kateşolaminlerin depolanma ve salınma biyoritmindeki bir dengesizliğin,FMF etiopatogenezinden sorumlu olabileceğini düşündürmüştür.
Barakat ve ark.ları da;
FMF’inde kateşolamin metabolizmasında doğmalık bir kusur olabileceğini düşünmüşler ve küçük doz reserpin tedavisiyle,ortalama 13.6 ay tedavi ettikleri 22 FMF olgusunun %60’ında ,atakların ya tümüyle baskılandığını,ya da atak sıklığının belirgin şekilde azaldığını gözlemişlerdir.,
Endojen kateşolamin salınımını metaraminol ile uyararak ,FMF ataklarını başlatabileceklerini düşünmüşler
,metaraminol infüzyonu sonrasında FMF için tipik ama daha hafif bir atak geliştiğini gözleyerek bu provakatif testin, FMF tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğunu ileri sürmüşlerdir.
. Farklı çalışmalarda ise testin FMF atağını başlatmada güvenilir olmadığı gözlemi vardır.
Örneğin Dilşen ve ark.ları
32 FMF’li ve 15 sağlıklı kontrol gurubunda bu testi uygulamışlar ve ancak 3 FMF li olguda,hafif atak oluşturabilmişlerdir. Sağlıklı kontrollerde ise, hafif çarpıntı ve baş ağrısı oluşmuştur. Araştırıcılar sonuçta,bu testin FMF tanısında önemli olmayacağını ileri sürmüşlerdir.
Yine barakat ve arkadaşları
, dopamin --hidroksilaz (DBH) ölçümü üzerinde çalışmışlardır.
Remisyondaki FMF olgularında bile , serum DBH düzeylerinin yüksek olduğunu , bu enzimin aktivitesinde artışın,genetik olarak belirlendiğini ve sentez fazlalığından kaynaklandığını bildirmişlerdir.
FMF tedavisinde kullanılan kolşisinin bu enzimin düzeyini baskıladığını, kolşisin kesildikten sonra enzim düzeyinin arttığını; kolşisinin intrasellüler mikrotübüler sistemi etkileyerek enzimin trans-aksonal transportunu inhibe ettiğini öne sürmüşlerdir.
Ancak , DBH serum düzeylerinin, FMF tanısında güvenilir olmadığını savunanlarda vardır.
İnanç ve arkadaşları;
kolşisin tedavisi gören ,görmeyen ve son bir haftadır almayan FMF olgularında serum DBH aktivitesini ölçmüşler ve gruplar arasında ve sağlıklı kontrollere göre bir farklılık bulamamışlardır.
Matzner ,
Metaraminol provakasyon testinde;
• netrofiller uyarılmakta ,
• C5a düzeyi artmakta ,
• mononükleer hücreler ve endotel hücrelerince IL-8 gibi çeşitli proinflamatuar stokinler salınmaktadır.
• Normal koşullarda C5a, ve IL-8 , C5a/IL-8 inhibitörü tarafından nötralize edilmektedir. Oysa FMF olgularında nötralizasyon olmamakta ve inflamatuar atak başlamaktadır.
Yani, metaraminolün indüklediği FMF atağı, kateşolamin metabolizmasındaki primer bir defekte bağlı olmayıp , FMF’li olgulardaki C5a/IL-8 inhibitör eksikliği nedeniyle durdurulamayan nonspesifik inflamasyon indiksiyonuna bağlıdır yorumunda bulunmuşlardır.
FMF OTOİMMÜN BİR HASTALIK MIDIR?
FMF ‘li olgularda varolan bir takım immunolojik anormalliklere karşın,
• herhangi bir otoantijen saptanamadığı
• ,maternal-fetal transfer veya deney hayvanlarına hastalığın pasif transferi gösterilemediği için,
FMF primer otoimmun bir hastalık olarak kabul edilmemektedir.
FMF olgularında bazen saptanabilen RF,ANA,dsDNA gibi otoantikorlar,primer bir otoimmun mekanizmadan çok,inflamasyon temelinde ortaya çıkan nonspesifik bulgulardır.
Çeşitli çalışmalarda FMF’inde %27-42 sıklığında dolaşan immun kompleksler(İK) gösterilmiştir,ancak dolaşan İK’lerin de ,hastalık aktivitesiyle ilişkisi yoktur ve patogenezdeki rolleri kuşkuludur.
FMF atakları ;
• nötrofilden zengin serozal inflamasyon
• nötrofil infiltrasyonu
• FMF’inde ataklar arası dönemde sub-klinik bir nötrofil aktivitesi
genelde nötrofil fonksiyonlarında önemli birbozukluk olmadığı
• FMF’li olgularda artmış kromozom kırıklarının bulunduğu ve FMF olgu plazmasını ,sağlıklı kişilerin hücrelerinde kromozom hasarı oluşturabildiği(klastrojenik etki) gözlemi,
• aktive olmuş nötrofillerden aşırı miktarda salınan oksijen radikallerine bağlı olarak yorumlanmıştır.
FMF’inde lökosit kemotaksisi ; remisyonda normal,atak sırasında %50 artmış ve kolşisin tedavisi ile %50 azalmış bulunmuştur.
FMFde monositlerin fagositik ve bakterisidal kapasiteleri normalden düşük bulunmuştur.
FMF atakları sırasında ,
• T hücre sayısında hafif bir azalma ,
• Supressör T hücre fonksiyonlarında bozukluklar ,
• PPD yanıtı miks lenfosit reaksiyonunda bozukluklar bildirilmiştir.
• Ancak bu bozukluklar , artmış B hücre reaktivitesine ikincil kabul edilir.
FMF’inde hem atak sırasında, hem de remisyonda B hücrelerin sayısı ,IgG ve IgM düzeyleri artmıştır; polıiklonal gamopati gözlenir.
TNF- ;
• hipotalamustaki ateş merkezini uyararak ,
• IL-1 üretimini arttırarak vücut ısısını yükselttiği ,
• nötrofilleri aktive ettiği ve endotel hücre yüzeyinde adezyon molekül ekspresyonunu indükleyerek endotel hücrelerine lökosit adezyonunu arttırdığı iyi bilinir.
L-6 salınımını ,
• akut faz yanıtlarını ve lökotrien oluşumunu da indükler.
FMF’inde atak sırasında ve remisyonda, serumda ve mononükleer hücre kültürlerinde TNF- düzeylerinin ölçüldüğü çok sayıda çalışma vardır:
Schattner ve arkadaşlarının yaptığı ilk klasik çalışmalarda ;
o serum TNF- düzeyleri , atak sırasında belirgin şekilde düşük , remisyonda ise yüksek bulunmuştur.
o Atak sırasındaki TNF- düşüklüğü mononükleer hücrelerin , olaya aktif katılımı sonucu , yorgunluk ve tükenmelerine bağlanmıştır.
Özyılkan ve arkadaşları ve Erken ve arkadaşları ,
o serum TNF- düzeyini , akut dönemde de kontrollerden belirgin şekilde yüksek saptamışlardır.
IL-1 de ,
o serum IL-1 düzeyi akut ataklarda azalmış,
o remisyonda ise sağlıklı kontrollerdeki gibi bulunmuştur.
o Akut atak sırasında IL-1 düzeyindeki azalma ,zaten uyarılmış olan monositlerin, kısmen tükenmişliklerine ve daha fazla IL-1 üretemiyişlerine bağlanmıştır.
o Ayrıca spesifik bir IL-1 inhibitörü varlığının da , IL-1 düşüklüğünden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür.
IL-8’in
o serum düzeyide ,beklenenin aksine , FMF’inde normal bulunmuştur.
FMF ile sınıf I veya II HLA antijenleri arasında herhangi bir ilişki saptanamamıştır.
FMF’inden SORUMLU GENİN TANIMLANMASI
,16. kromozomun kısa kolunda bulunduğu saptanmıştır.
Bu gen ,MEFV (marenostrin)geni olarak bilinir.
Günümüzde MEFV genindeki mutasyonların , FMF ‘e yol açtığı düşünülmektedir. MEFV geninin protein ürünü pyrin (marenostrin)olarak bilinir.
Pyrin sınırlı doku ekspresyonu olan, özellikle nötrofillerde bulunan ve nötrofil aktivasyonunu (dolayısıyla inflamasyonu) baskılayan düzenleyici bir proteindir.
MEFV genindeki mutasyon sonucunda gelişen pyrin disfonksiyonunun FMF etiopatogenezinde önemli olduğu savunulmaktadır.
o MEFV genindeki çeşitli mutasyonlara bağlı oluşan değişik haplotiplerin , FMF’inin ağırlık derecesini ve hatta amiloidoz gelişme sıklığını belirliyebileceği
o FMF’inin değişik etnik gruplarda farklı şiddette seyretmesinin ve amiloiidoz sıklığının değişik etnik topluluklarda farklı olmasınında nedeninin bu olduğu ,yani genotip-fenotip ilişkisinin bulunduğu ileri sürülmektedir.
• Kuzey Afrika Yahudilerinde hastalık daha şiddetli seyreder ve Irak Yahudileri ile karşılaştırıldığında daha genç yaş başlangıçlıdır,amiloidoz daha sık görülür.
Arap halkında ; artrit ,amiloidoz ve erizipeloid eritem daha az görülür.
•
• Plörit ; Ermenilerde %76, non-Askenazik Yahudilerde %43 sıklıktadır.
•
• Amiloidoz; non-Askenazik Yahudilerde %30, orta yaşlı Kuzey Afrika Yahudilerinde %75 ,Amerikada yaşayan Ermenilerde ise %1-2 olarak bildirilmektedir.
• , Türklerde amiloidoz sıklığı; Paykoç’un 402 olguluk serisinde %3, Koniçe’nin 426 olguluk serisinde %12’dır.
• Amiloidoz sıklığındaki bu farklılıklar , hastalığın tanınmasındaki farklı kriter , yorum ve değerlendirmeden kaynaklanıyor olmalıdır.
Dagan ve ark.ları,
o FMF’inde görülen amiloidoz ile spesifik bir MEFV haplotipi arasında ilişki olduğunu göstermişlerdir.
o MEFV lokusundaki 9 farklı çekirdek haplotipin en yaygın olanı allel 1 olarak bilinir. Allel 1’in homozigotluğu, FMF inde görülen amiloidoz ile en yüksek korelasyonu gösterir.
o Bu allel; Kuzey Afrika Yahudilerinde %98,Ermenilerde %42 ve Türklerde %43 sıklığında görülür ve özellikle Kuzey Afrika Yahudilerinde amiloidozun niçin bu kadar sık olduğunu açıklayabilir.
Böylece, geçmişte Sohar’ın savunduğu gibi amiloidoz ,hastalığın aynı gen ile geçebilen ayrılmaz bir parçasıdır.
Matzner’in geçmişte öne sürdüğü FMF ataklarının ve amiloidozun iki farklı genden kaynaklandığı savı ise geçerliliğini yitirmiş görülmektedir.
MEFV geninin ürünü olarak Pyrin’in yapısı ve fonksiyonu:
o Pyrin ekspresyonu doku spesisiktir
o yalnızca nötrofillerde saptanmıştır.
o Bir hücre içi mediyatörü olan pyrin’in transkripsiyon faktörü olduğu ve olgun nötrofillerin yüzeyinde inflamatuar effektör moleküllerin ekspresyonunu baskıladığı kabul edilmektedir.
o Pyrin, nötrofil aktivasyonunu inhibe ederek etkili olan düzenleyici bir proteindir.
MEFV genindeki mutasyonlar sonucunda bu genin ürünü olan pyrin’in de yapısı değişmekte ve fonksiyonları bozulmaktadır. Bunlar nokta mutasyon olmasına karşın , oldukça etkin olabilmektedirler.
• Örneğin; yüksek bir amiloidoz insidansının ve şiddetli FMF fenotipinin görüldüğü Kuzey Afrika Yahudilerinde , pyrin 694. rezidüsünde methionil yerine valin vardır.(M694V).
Ancak FMF’inde çevresel faktörlerin önemini de vurgulamak gerekmektedir.
FMF’inde amiloidoz sıklığı Ermenistanda yaşayan Ermenilerde %25 iken ,Amerika da yaşayan Ermenilerde %1 , Lübnan da yaşıyanlarda ise%4.7’dir.
FMF’inde pyrinde mutasyon sonucunda , nötrofil aktivasyonundaki regulasyon bozulmakta ve nötrofil aktivasyonu kolaylaşmaktadır.
MEFV genindeki mutasyonlara bağlı Pyrin disfonksiyonunda C5a inhibitör düzeyleri düşmekte ve nonspesifik bir faktörün başlattığı inflamasyon dizginlenememekte ve klasik bir FMF atağı gelişebilmektedir.
Stresin,
o FMF ataklarını tetikleyebildiği iyi bilinmektedir.
o Vücudun strese verdiği yanıt, özetle sürrenallerden kortizon ve sempatik sistemden de kateşolamin salınımıdır.
o Böylece nötrofil aktivasyonu baskılanır.
o Ancak FMF indeki inflamasyon, kortizona oldukça dirençlidir.
o Belki bunun nedenide pyrindeki mutasyondur.
Sonuç olarak
FMF etiopatogenezi, günümüzde tam olarak bilinmese de MEFV geninin ve bu genin ürünü olan Pyrin in tanımlanması, bu gendeki ve pylindeki mutasyonların FMF e neden olduğunun kesinleşmesi ve mutasyonlara bağlı değişik haplotiplerle değişik FMF fenotiplerinin ilişkili olduklarının gösterilmesi oldukça önemlidir ve genetikçilerin ileride FMF için tanı testleri geliştirmesine olanak verebilir. Gen mühendisliği ile, FMF için hayvan modelleri yaratılabilir.
TABLO:FMF’inde immünopatogenez
Serumda dolaşan immün kompleksler saptanabilir.
Otoantikorlar negatiftir.
HLA ile ilişkisi yoktur.
Ataklar sırasında periferik kan mononükleer hücrelerin (PKMH)TNF üretimi azalmıştır
Supressör hücre eksikliği gösterilmiştir.
Serumda akut faz reaktanları(CRP,Fibrinojen ve SAA) artar.
Periton sıvısı ve sinoviyal sıvıda C5a inhibitör eksikliği saptanmıştır.
Periton sıvısında C5a inhibitörünün IL-8 ‘i de inhibe ettiği gösterilmiştir.
Akut ataklarda dopamin beta hidroksilaz aktivitesinde artma olduğu gösterilmiştir.
Serumda mono ve di-hidroksi yağ asitlerinin arttığı gösterilmiştir.
Serum ve sinoviyal sıvıda lipooksijenaz ürünleri artmıştır.
FMF KLİNİĞİ
o FMF; periton, sinovyum ve plevra gibi seroz zarların akut inflamasyonu ve ateş yüksekliği ile tipik ve kendi kendini sınırlayan ataklarla seyreden bir hastalıktır. Ataklar arası sürenin düzensiz oluşu ve atakların önceden belirlenemeyen bir zamanda ortaya çıkması önemli bir özelliktir.
o Ataklar bazen sık bazen de seyrek aralıklarla ortaya çıkar.
o Değişik ataklarda farklı klinik tablolar olabileceği gibi, hep aynı semptomlarla atak geçiren hastalarda vardır.
o Zorlu egzersiz ve aktivite, stres, soğuk ortam, kadınlarda menstruasyon ve gebelik, FMF atağını presipite edebilecek faktörler olarak bildirilmiştir.
o Oral kontaseptifler ise; atak oluşumu, atak sıklık ve şiddeti açısından etkisiz bulunmuştur
o Hastalık ilk kez çocukluk veya genç erişginlik çağlarında ortaya çıkar.
o Hastaların %75 inde yaşamın ilk 10 yılında (ilk dekatta) ilk atak olur.
o %90 hastada ise 2. dekatın sonuna kadar atklar başlamış olur.
o Hastalık başlangıcının 40 yaşından sonra olması çok nadirdir.
o Erkek/kadın oranı 3/2 olup olguların %30-50 sinde FMF aile öyküsü pozitiftir.
o FMF birbirini izleyen jenerasyonlardan çok aynı jenerasyonun birkaç bireyinde ortaya çıkar. Bu gözlemde, otozomal resesif geçiş lehinedir
FMF’in 2 farklı fenotipi vardır. Sıklıkla çocukluk veya adelosan çağda başlayan peritonit ,sinovit veya plöritin kısa süreli febril epizodları ,FENOTİP I
Kendini başlıca nefropati ile gösteren AA amiloidoz tablosu ise FENOTİP II olarak bilinir.
Ateş:
o Hastalığın en tipik bulgularından biridir.
o Hafif bir ateşten , 40 dereceye kadar olabilir.
o Ateş hemen daima vardır, ancak ateşsiz atak tanımlayan az sayıda hastada vardır.
o Diğer yandan %2 olguda ataklar, yalnızca ateşle seyreder.
Abdominal atak:
o FMF’inde en sık rastlanan atak tipi olup %90 olguda vardır
o Olguların %68’inde karın ağrısı ilk bulgudur.
o Prodromal bulgu ve semptom olmaksızın aniden başlar.
o Sıklıkla yüksek ateş ve tüm karına yayılan , birkaç saat içinde şiddetlenen epigastrik ağrı vardır.
o akut karını düşündürürcesine karında distansiyomn, rebound duyarlılık ve bağırsak seslerinde azalma vardır.
o Radyolojik olarak küçük hava-sıv seviyeleri görülebilir.
o Genellikle 12-24 saat sonra , karın ağrısının şiddeti azalır ve 2-3 gün içinde atak tamamen geçer.
o Bazı ataklar daha hafif seyreder ve ağrı olmaksızın yalnızca karında şişkinlik rahatsızlık gibi semptomlar olur.
o Atak sırasında konstipasyon ve atak sonrasında da %30 olguda diare vardır.
o İki atak arası süre birkaç günden ,birkaç aya kadar değişken olabilir.
o Atak sırasındaki tablo akut karını düşündürdüğü için,ataklar sırasında FMF
o olgularının çoğuna apendektomi gibi çeşitli operasyonlar yapılmıştır.
o Atak sırasında cerrahi olarak açılan hastalarda, peritonda hiperemi ve az miktarda nötrofilden zengin eksuda vardır. Bu eksudanın organizasyonu,fibröz yapışıklıklara neden olarak mekanik ileus yapabilir. Kadınlarda rastlanabilen infertilitenin nedeni de bu olabilir.
Plevral atak:
o %20-45 olguda ise, plevral tutuşla seyreden ataklar olur.
o Pleral tutuştan kaynaklanan yakınmalar, %5 olguda ilk bulgu olabilir.
o Akut ve febril FMF plöriti;akut başlangıcı, hızlı rezolüsyonu ve ne zaman tekrarlayacağının belli olmaması ile tipiktir.
o Göğüs yan ağrısı genelde tek taraflıdır;ateşle birliktedir;insprasyonla artar.
o tarafta solunum sesleri azalır ve geçici bir pülerezi gelişebilir.
o Eksuda tipindeki plevral sıvı atak geçince hızla gerilir;48 saat içinde kaybolur ve sekel bırakmaz.
o Göğüs bölgesindeki ağrı, bazı hastalarda karına doğruda yayılır.
Eklem atağı:
o Eklem tutuluşu ile giden atak tipi, 2. sıklıkta görülen atak tipi olup, olguların %50-70’inde olur.
o Bazı olgularda eklem yakınmaları yıllarca hastalığın tek bulgusu olabilir ve diğer bulgular daha sonra eklenir.
o Çok farklı tipte eklem tutuluşları, özellikle çocuklarda ayırıcı tanıda sorun oluşturabilir. Pediatrik romatolojide FMF artriti, juvenil kronik artritlerden sonra 2. sıklıktadır. Erişkin FMF olgularında, artrit sıklığı çocuklardan daha azdır.
FMF’inde eklem tutuluşu
Akut veya subakut formda kısa süreli ve kronik gidişli olmak üzere 2 farklı şekilde kendini gösterir.
o Daha sık gördüğümüz ve FMF için tipik olan eklem tutuluşunda; ateşi izleyerek genellikle alt ekstremitlerin büyük eklemlerden birinde akut olarak,şiddetli ağrı ve sıklıkla efüzyon başlar(Akut Artrit).
o Genellikle monoartrit söz konusudur.
o Ataklar bazen uzun bir yürüyüş ve travma gibi bir olay sonrasında başlar.
o Diz, ayak bileği ve daha az sıklıkla omuz, dirsek ve el bileği tutulur.
o Tutulan eklem oldukça ağrılı ve kısıtlıdır.
o Ancak kızarıklık ve ısı artışı, bu kadar akut ve şiddetli artrit tablosunda beklenenden daha azdır.
o Sinovyal sıvı steril olup, görünümü bulanık veya pürülan olabilir. Bu tip ataklar genellikle 3-5 gün içinde geriler;bazen de 1-4 hafta kadar sürebilir ve sonra geçerler.
o . Hareket kısıtlığı aylarca sürer;komşu kaslarda atrofi olabilir.
o Ateş ve artrite eşlik eden miyaljiler de, bazen kas atrofisine neden olabilir;
o kas enzimleri genelde yükselmez.
o Ataklar sırasında, bazen FMF’inin diğer klinik bulgularıyla giden ataklar da tabloya eklenebilir.
o Genelde tutulan eklemlerde tam iyileşme olur;ancak kalça eklemleri bu kuralın dışındadır ve kalçada tam ankiloza giden bir kronik artrit gelişebilir.
o Bazı olgularda aseptik nekroz da geliştiği bildirilmiştir. Bu hastalarda total kalça protezi gerekebilir.
o Bazı olgularda da sakroiliak ekleler tutulabilir ve ayırıcı tanı güçleşir. Bu hastalar genellikle HLA-B27 pozitif değildir.
o 3000 FMF olguluk bir seride kronik artropati saptanan 160 olgunun 11’inde(%7) seronegatif spondilartropati(SNSAP) saptanmıştır
o kolşisinden etkilenmez ve spesifik tedavi gerektirir.
Erizipel benzeri eritem:
o Hastaların %11-25’inde genellikle diz ve ayak bileği arasındaki deri bölgesine lokalize, bazen de ayak sırtı üzerinde erizipel benzeri bir kızarıklık olur ve FMF için oldukça tipiktir.
o Ateş ve artrit ile birlikte olabilir.
o Sıcak, duyarlı, deriden kabarık ve keskin sınırları olan bir lezyondur.
o 24-48 saat sürer.
o Yapılan biyopside dermal ödem, hiperemi ve nötrofil infiltrasyonu görülür.
Diğer klinik bulgular:
o FMF olgularında;cilt altı nodüller, ürtiker, purpura, saçlı deride, alında, el-ayak tabanlarında ödem bildirilmiştir.
o FMF seyrinde vaskülit de olabilir.
o Özdoğan ve ark.ları;
FMF tanısıyla izledikleri 207 hastalık serilerinde
Henoch-Schönlein purpura(HSP) sıklığını %7 olarak bildirmişlerdir. Bu olguların büyük çoğunluğunda, FMF tanısı, HSP tanısından sonra konulmuştur. Aynı serideki poliarterit nodoza sıklığı ise %1’dir.
o PAN ve FMF’inin birlikte görüldüğü hastalar, yalnızca PAN tanılı hastalardan daha gençtir ve bu hastaların yarısında, izole PAN için nadir bir bulgu olan perirenal hematom ilginç bir gözlemdir.
o Bir başka çalışmada da 36 FMF olgusunun 17’sinde(%47) akut karın ağrısı atağı sonrasında, gaitada gizli kan pozitif bulunmuştur.
o FMF’inde splenomegali sıklığı %40’dır.
o Amiloidoz gelişmiş olgularda ise hemen daima vardır.
o FMF’inde hepatomegali sıklığı %20
o lenfadenopati(LAP) sıklığı ise %6’dır.
o LAP biyopsisinde nonspesifik reaktif hiperplazi gösterir.
o FMF’inde nadiren rekürran aseptik menenjitde gelişir.
o Çocuklarda anatomik sekel bırakmaksızın 12-24 saatte iyileşen akut orşit de bildirilmiştir.
o Perikart tutuluşunun nadir olduğu bildirilmesine karşın, bir çalışmada ekokardiyografi ile perikart tutuluş sıklığı %27 bulunmuştur.
o Literatürde, kendini ilk kez perikardiyal kalp tamponadı ile gösteren bir FMF olgusu bildirilmiştir.
Simetrik, erozil, poliartiküler,küçük eklem tutuluşuyla seyreden ve kolşisin tedavisine karşın amiloidoz geliştiren FMF tanılı bir kadın hasta, literatürde olgu sunumu şeklinde bildirilmiştir. Bu hastada FMF tanısından 10 yıl sonra sinsi gelişen ve bağırsak duvarında fiproziz ve yapışıklıklarla seyreden ve mukozal ülserasyonlara yol açan kronik iskemik kolit tanımlanmış ve bu olgunun klinik, radyolojik ve otopsideki histopalojik bulgularının Crohn hastalığına çok benzediğine değinilmiştir.
o Akut atklar esnasında mezenterik lenfadenopati bildirilmiştir ve biyopsilerde nonspesifik hiperplazi saptanmıştır.
o Bir olguda CT ile gösterilen retroperitoneal lenfadenopati bildirilmiştir
Amiloidoz:
o Amiloidoz ile atakların tipi,şiddeti ve sayısı arasında bir ilişki yoktur
o Amiloidoz FMF’inin farklı bir fenotipik özelliğidir ve etnik özellik amiloidoz gelişme sıklığını belirler.
o Sefardik Yahudileri ve Türkler, amiloidoz gelişimine Ermeniler ve Askenik Yahudilerden daha fazla yatkındır.
o Türk hastalardaki amiloidoz sıklığı Dilşen’in serisinde %12 olarak bulunmuştur.
Klinik olarak amiloidoz,
Kendisini proteinüri ile gösterir.
Mikro albuminürinin varlığı, erken bir bulgu olabilir.
FMF olgusunda inatçı proteinürinin varlığı aksi kanıtlanmadıkça amiloidoz göstergesidir.
Etkin tedavi yapılmazsa, ortalama 7 yıl içinde nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği gelişir.
Amiloidoz tanısı için;böbrek, rektum, cilt altı yağ doku biyobsileri yapılabilir.
Fenotip II olarak gruplandırılan olguların az bir kısmında,amiloidoz ilk bulgudur. Bünların bir kısmında, amiloidoz geliştikten sonra ataklar başlayabilir veya başlamaz. Amiloidoz;bağırsaklar,kalp,karaciğer gibi böbrek dışı organlarıda tutabilir.
Özellikle böbrek transplantasyonundan sonra, bu organlarda amiloid birikimi daha belirgin hale gelebilir.
Hastalıkta görülen splenomegalinin temel nedeni amiloidozdur
TABLO:FMF’inde görülen bazı nadir bulgular
Persistan lenfadenopati Parotiste periyodik büyüme
Pannikülit Kutanöz vaskülit
Piyoderma Poliarteritis nodosa
Bülloz deri lezyonları Episklerit , üveit, optik nörit
Rekürren pulmoner atelektazi Krikoaritenoid artrit
Periyodik menenjit Servikal vertebra tutulumu
Ovaryen ve testiküler ağrı Temporomandibüler eklem tutulumu
Pankreatit Femur başında avasküler nekroz
LABORATUAR BULGULARI
o FMF atakları sırasında, nonspesifik bir akut faz yanıtı olur:
o Eritrosit sedimantasyon hızı
o serum CRP,SAA(serum amiloit A),
o fibrinojen 2 ve globülin düzeyleri artar,
o lökositoz olur. Akut faz yanıtı, amiloidoz gelişmiş hastalarda daha abartılıdır. Amiloidozun en erken bulgusu mikroalbüminüri ve proteinüridir.
o FMF seyrinde;mikroskopik hematüri ve atak sonrasında, gaitada gizli kan saptanabilir.
Eklem ponksiyonunda;
o sinovyal sıvı vizkozitesi azalmış,müsin pıhtısı ise iyidir.
o Sinovyal sıvı lökosit sayısı değişkendir;ancak septik artriti anımsatacak kadar yüksek olabilir(1.000.000/mm3) ve polimorf nüveli lökosit baskınlığı vardır, ama kültürde üreme yoktur.
o Sinovyal biyopsi nonspesifiktir.
o Atak sırasında peritoneal veya plevral sıvı;fibrin,protein ve lökositten zengin steril bir ek suda niteliğindedir.
Radyolojik bulgular nonspesifiktir.
o Akut atak sırasında;akciğer grafisinde plevral efüzyon, karın atağı sırasında da ayakta direk karın grafisinde hava-sıvı seviyeleri görülebilir.
o Akut artritte, yumuşak doku şişliği ve geçici osteoporoz görülebilir.
o Kronik kalça eklemi tutuluşunda;aseptik nekroz,eklem aralığında daralma, skleroz gibi bulgular görülür.
TABLO:FMF’inde laboratuvar bulguları
Tam kan sayımı Değişken Lökosit sayısı Artmış
İdrar analizi Değişken Radyoloji Dejeneratif değişiklikler
Romatoid faktör Negatif Kemik yaşında gerilik
ANA Negatif Osteoporoz
Fibrinojen Artmış “yumurta kabuğu”hattı şeklinde sakroiliyak
CRP Artmış değişiklikler
SAA Artmış biyopsi Nonspesifik inflamatuar
ESH Artmış Değişiklikler
TABLO:Akut FMF krizinde labaratuvar kriterleri
Eritrosit sedimentasyon hızında artma(>40mm/s)
Lökosit sayısında artma(>10000/mm)
C-reaktif protein düzeyinde artma (>6mg/l)
Serum amiloid A düzeyinde artma(>1000 ünite)
Plazma fibrinojen düzeyinde artma(>40mg/dl)
TANI
Meteraminol provakasyon testi
Dopamin beta hidroksilaz ölçümleri, metodolojik ve tekrarlanabilirlik sorunları nedeniyle tanı amaçlı geniş kullanım alanı bulamamıştır.
Sonuç olarak
FMF tanısı için kullanılabilecek spesifik bir test olmadığı için, klinik tanı kuraldır. Uygun klinik bulguların varlığı, uygun etnik gruptan olma, kolşisine yanıt ve başka bir nedene bağlı olmayan AA tipi amiloidoz, tanı için önemlidir.
FMF için ilk tanı kriterleri 1967’de Sohar ve ark.ları tarafından tanımlanmıştır. Dilşen ve Tel-Hashomer tarafından tanımlanan tanı kriterleri de vardır.
FMF Sohar Kriterleri
•Çeşitli aralıklarla tekrarlayan kısa süreli ateş atakları.
•Ateşe eşlik eden karın,göğüs ve eklem ağrısı,deri lezyonu.
•İn-vivo veya post mortem, bu tabloyu açıklayacak başka bir tablonun yokluğu.
•Sistemik heredofamilial amiloidoz kliniği ve serumda amiloid A protein varlığı.
•Otozomal resesif kalıtımın belirtileri.
•Akdeniz ülkelerinden, özellikle sefardik Yahudi ve Ermeni halkından olma.
Dilşen ve Ark.larının FMF için Önerdikleri Tanı Kriterleri (1990)
Atak komponentleri: Diğer özellikler:
1) Ateş 1) AA tipi amiloidoz
2) Karın ağrısı 2) Kolşisine iyi yanıt
3) Plöritik ağrı 3) FMF için pozitif aile öyküsü
4) Periferik artrit
Tanı için ateş veya karın ağrısından birisi mutlaka olmalıdır: Ek olarak;
2 tane atak komponenti veya 1 atak komponenti+1 diğer özellik bulunmalıdır.
FMF Tanısından Tel-Hashomer Kriterleri:
Majör Kriterleri:
•Peritonit, plörit veya sinovitin eşlik ettiği tekrarlayan ateşli epizodlar.
•Yatkınlaştırıcı bir hastalık olmaksızın, AA-tip amiloidoz.
•Devamlı kolşisin tedavisine anlamlı yanıt.
Minör Kriterleri:
•Tekrarlayan ateşli ataklar.
•Erizipel benzeri eritem.
•1. derece akrabalarda FMF öyküsü.
Kesin tanı: 2 majör kriter veya 1 majör + 2 minör kriter.
Olası tanı: 1 majör kriter + 1 minör kriter.
AYIRICI TANI
Özellikle ilk ataklar sırasında ayırıcı tanı sorun olabilir. Yüksek ateş ve karın ağrısı tablosu, akut karın tablosuyla;tekrarlayan ataklar ise, tekrarlayan pankreatit ve porfiri ile ayırıcı tanıya girer
Plevral atakların ayırıcı tanısında ise;
tekrarlayan pulmonör emboli,
sistemik lupus eritematos(SLE) gibi otoimmün hastalıklar
viral-bakteriyel enfeksiyöz nedenler.
Eklem bulgularının ayırıcı tanısıda zor olabilir.
Palindromik romatizma,
septik artrit
kristal artritler mutlaka dışlanmalıdır.
Özellikle çocuklarda;juvenil kronik artrit, akut romatizmal ateş, SLE, PAN ve HSV ayırıcı tanıya girmesi gerekli hastalıklar
FMF tanısı koymak için , sinovyal sıvı analizi ve gerekirse laparatpmi dahil tüm tanısal girişimler yapılmalı ve diğer tüm olasılıklar dışlandıktan sonra FMF tanısı konulmalıdır.
Williamson ve arkadaşlarınca 1982 de tanımlanan AİLESEL İRLANDA ATEŞİ (Familial Hibernian Fever ) ;
o Erizepel benzeri lezyonların vücudun her yerinde olabilmesi,
o Gözlerde kanlanma,
o Tek taraflı peri orbital ödem,
o Miyaljilerin lokalize oluşu
o Otozomal dominant geçiş ve kortizona kısa süreli fakat iyi yanıt vermesi FMF den farklarıdır.
HİPERİMMÜNGLOBÜLÜNEMİ D SENDROMU
o Serumda Ig D ve Ig A düzeylerinin yüksek olması,
o LAP sıklığının FMF den cok fazla oluşu,
o Deri biyopsisinde Lokositoklastik vaskülit ve Ig D-C3 birikiminin saptanması
o Akut faz yanıtlarının çok daha şiddetli ve uzun süreli oluşu, FMF den ayırt edilmesinde yardımcıdır
TEDAVİ
TABLO:Kolşisinin etki mekanizması
1. Kolşisin ,nötrofillerin inflamasyon bölgesine göçünü engeller ve inflamasyon bölgesinde önceden var olan nötrofillerin metabolik ve fagositik aktivitesini azaltır.
2. Hücre içinde mikrotübüler sistem ile etkileşime girerek nötrofil motilitesini ,kemotaksisi ve kemotaktik faktörlerin açığa çıkmasını baskılar ve lizozomal degranülasyonu azaltır.
İlk kez 1972 de Goldfinger tarafından FMF tedavisi için önerilen KOLŞİSİN etkinliği, 1974 de Zemer ve arkadaşlarının yaptıgı çift-kör bir çalışmayla gösterilmiştir.
Hastanın yaşı, kilosu ve hastalık şiddetine bakılmaksızın önerilen proflaktik Kolşisın dozu 1-1,5 mg/gündür
.Daha yüksek dozların, bölünmüş dozlarda verilmesi uygundur.
Genelde 2mg/ gün dozu etkin olamıyorsa, daha yüksek dozlarda etkisiz olacaktır.
Kolşisin tedavisiyle %60 olguda tam remisyon %30 olguda ise kısmi remisyon olur.
Karın ağrısı ve plevral ataklar, kolşisine iyi yanıt vermesine karşın, eklem bulguları tedaviye dirençlidir.
Kolşisin dozu alınmazsa atak derhal başlıyabilir.
Akut atak sırasında kolşisin dışında Indometazin gibiNSAİİ larda kullanılabilir.
Steroidler ise etkisizdir.Hatta steroid tedavisine yanıtsızlık, ayırıcı tanıda önemlidir.
Kolşisin atakları onleme dışında amiloidoz gelişiminide önler
Kolşisin proteinürisi olan hastalarda bile böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı azalttığı, hatta Askenik bir yahudi hastada kolşisin ile amiloidozun gerilediği bildirilmiştir.
Kolşisinin amiloidozu önlemesi atakları baskılamasından veya amiloid prokürsörlerinin sentezini önlemesinden bağımsızdır
.En tipik yan etkileri;
• karın ağrısı,
• bulantı
• kusma,
• diare olup, bunlar genellikle geçiçidir ve doz azaltımıyla gerilerler.
Kronik tetavide nadir olarak;
• kemik iliği süpresyonu,
• periferik nöropati,
• miyopati,
• alopesi,
• amenore,
• oligospermi,
• azospermi,
• anjionörotik ödem görülebilir
.Kolşisin entoksikasyonunda;
• gostrointestinal kanama,
• hepatik ve renal yetmezlik
• metabolik asidoz,
• konvülziyon,
• hipokalsemi ve koma gelişir.
Tedavisi yoğun bakım şartlarında destek ve semptomatik tedavidir; hemodializ yapılabir
Amiloidoza bağlı son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda dializ veya transpllantasyon yapılabilir.
Transplant böbreğinde amiloidoz gelişmesinin, 1,5mg/gün dozunda kolşisin ile önlendiği gösterilmiştir.
Yurdumuzda FMF li olgularda yapılan renal transplant sonuçları, 1993 de S. Kılıçturgay ve M. Haberal tarafından bildirilmiştir
1985-1993 arası yapılan renal transplantasyonlardan 18 tanesi ( totalin %3,2 si ) , FMF li olgulara yapılmıştır
.Bir yıllık hasta yaşam oranı %88,9 , renal greft sağ kalımı ise %83 olup, diğer nedenlerle yapılan renal transplantlardan farklı değildir.
Tunca ve arkadaşları ,
kolşisin tedavisine dirençli FMF olgularındaki atakların tedavisinde İnterferon alfa, kullanmışlar ve olumlu yanıt almışlardır.Plasebo kontrolsuz olan bu çalışmalarda; 7FMF olgusundaki toplam 21 atağın 18 ınde atağın hemen başında cilt altına 3 milyon İÜ dozunda yapılan ınterferon alfa etkin bulunmuştur. Bu konuyu dahada netleştirmek amacıyla aynı araştırıcı tarafından başlatılan , yeni bir randomize , plasebo kontrolü çift kör çalışma halen sürmektedir.
PROGNOZ:
Bugün için tek seçenek olan Kolşisin tedavisi ile prognoz oldukça iyidir.
Hastanın tedaviye uyumu , dolayısıllada eğitim oldukca önemlidir.
